Cerebrotendineuze xanthomatosis

Cerebrotendinous xanthomatosis ( CTX )

 

Ned Tijdschr Klin Chem 1999; 24: 166-170

 

Cerebrotendineuze xanthomatosis

A. VERRIPS 1, R.A. WEVERS 2, L.P.W.J. van den HEUVEL 2, B.G.M. van ENGELEN 3,

A. KEYSER3 en F.J.M. GABREELS 1

 

In dit artikel wordt een overzicht gegeven van cerebrotendineuze xanthomatosis (CTX).
Tot nu toe zijn er ongeveer 200 patiŽnten beschreven.
In Nederland is de diagnose bij 41 patiŽnten gesteld.
Deze ziekte is in Nederland in de jaren tachtig bestudeerd door de Groningse groep, de resultaten van deze studie zijn beschreven in het proefschrift van Koopman (1).
Door onbekendheid met deze ziekte wordt de diagnose CTX nog te weinig gesteld.
Naast een kort historisch overzicht worden de klinische verschijnselen van deze ziekte, de pathofysiologie, diagnostiek, aanvullend onderzoek, genetica en therapie besproken.

De eerste beschrijving door van Bogaert van cerebrotendineuze xanthomatosis dateert van 1937 (2). Menkes meldde in 1968 dat het centrale zenuwstelsel een verhoogd gehalte aan cholestanol bevat (3). Salen ontdekte in 1971 een abnormale galsamenstelling, dat wil zeggen zeer lage concentraties chenodeoxycholzuur (CDCZ) (4).
Deze bevinding leidde tot de ontdekking van het defect in de galzuursynthese (5) en de start van de therapie met CDCZ welke een remmend effect bleek te hebben op de synthese van cholesterol en cholestanol bij CTX patiŽnten (6).
Oftebro et al. vonden in 1980 in een leverbiopt bijna geen activiteit van het mitochondriŽle enzym sterol 27- hydroxylase (7).
In 1991 beschreef Cali de cDNA sequentie en de aminozuur volgorde van het enzym sterol 27-hydroxylase met de localisatie van het gen op chromosoom 2.
Tevens vond hij in dat jaar de eerste mutaties in dit gen bij CTX patiŽnten (8, 9). De structuur van het humane sterol 27-hydroxylase gen werd opgehelderd door Leitersdorf (10).

 

Kliniek

Cerebrotendineuze xanthomatosis (CTX) is een erfelijke stofwisselingsziekte in de galzuursynthese welke autosomaal recessief wordt overgeŽrfd.
De beginsymptomen treden meestal op in de tweede levensdecade, maar een debuut beneden de leeftijd van tien jaar is ook beschreven (11).
Het defect in de galzuursynthese is terug te voeren op een deficiŽntie van het mitochondriŽle enzym sterol 27-hydroxylase (zie figuur 1)

 

 

Het defect leidt tot productie van cholestanol en cholesterol welke metabolieten accumuleren in diverse weefsels, met name in de ooglens, de witte stof van het centrale zenuwstelsel (CZS) en in pezen (12).
De toenemende accumulatie van deze sterolen leidt tot de karakteristieke klachten en symptomen van deze ziekte.
Uiteindelijk leiden de progressieve neurologische functiestoornissen tot de dood indien de patiŽnt niet behandeld wordt (12).

De hoofdsymptomen van de ziekte bestaan uit preseniel bilateraal cataract, peesxanthomen en neurologische symptomen.
Deze laatste betreffen het perifere zenuwstelsel (polyneuropathie) maar met name het centrale zenuwstelsel: gedragsstoornissen, dementie, pyramidale en cerebellaire stoornissen, en epilepsie. Daarnaast is een vroeg optredende atherosclerose (13) en osteoporose (14) bij deze patiŽnten beschreven.
Bij jongere kinderen met CTX is de combinatie beschreven van bilateraal cataract en diarree welke therapieresistent is (11).
Niet alle hoofdsymptomen worden bij patiŽnten met CTX gezien.
Bij slechts 35% van de CTX patiŽnten wordt in het beginstadium van de ziekte een cataract gevonden, bij 33% peesxanthomen (15).
Op het moment van diagnose zijn deze percentages respectievelijk 86% en 95% (15). Met name het ontbreken van de karakteristieke peesxanthomen leidt nogal eens tot een vertraging in het stellen van de diagnose bij een nog onbekende CTX patiŽnt met neurologische symptomen, zoals wij bij een groot deel van onze patiŽnten hebben kunnen vaststellen.
Bij iedere patiŽnt die twee van de drie hoofdsymptomen heeft moet aan CTX worden gedacht.

In Nijmegen hebben wij bij zeven patiŽnten vastgesteld dat zij lijden aan een variant van CTX; de zogenaamde "spinale xanthomatosis".
Bij deze patiŽnten werden afwijkende galalcohol- en cholestanolwaarden in lichaamsvloeistoffen gevonden die ook gebaseerd bleken op mutaties in het sterol 27-hydroxylase gen.
Klinisch betreft het hier een combinatie van langzaam progressieve, dubbelzijdige, achterstreng- en pyramidebaansymptomatologie bij patiŽnten ouder dan 20 jaar bij afwezigheid van cerebellaire symptomatologie.
Dit beeld werd aanvankelijk abusievelijk gediagnosticeerd als multiple sclerose, spinale arterioveneuze malformatie, of primaire lateraalsclerose.
Dit gecombineerde strengsyndroom kan gedurende jaren (5 tot 8 jaar) blijven bestaan alvorens cerebellaire symptomen ontstaan.
Met behulp van myelum MRI-scans hebben we specifieke signaalveranderingen kunnen vaststellen in de fasciculus gracilis en tractus corticospinalis lateralis.
Van belang is dat er bij een patiŽnt met een chronische myelopathie, zeker combinatie met cataract, gedacht wordt aan CTX.
Daarnaast bemerkten wij bij een aantal CTX patiŽnten een opvallend snelle spraak, ook wel tachylalie genoemd. De spraak kent bij CTX patiŽnten een leeftijd gerelateerde snelheid: normaal bij patiŽnten jonger dan 20 jaar, verhoogd (meer dan twee maal de standaarddeviatie van de gemiddelde spraaksnelheid van de normale populatie), en vertraagd (met dysartrie) bij patiŽnten ouder dan veertig jaar. Voor het "positieve" symptoom tachylalie hebben wij geen verklaring.
Voor de door de Italiaanse groep gemelde myopathie bij CTX (16) hebben wij bij onze patiŽnten geen klinische, electromyografische, histologische en biochemische onderbouwing kunnen vinden.

 

Pathofysiologie

Vanwege het feit dat CTX patiŽnten nauwelijks CDCZ synthetiseren, valt de negatieve feedback van de galzuren op de eerste en snelheidsbepalende enzymstap van de galzuurbiosynthese (het 7α-hydroxylase, figuur 1) weg en worden abnormale precursormetabolieten geproduceerd, onder andere cholestanol en galalcoholen (1,7,12).
Het cholestanolgehalte in het serum stijgt en de geproduceerde gal-alcoholen worden met de gal en de urine uitgescheiden. Een vereenvoudigd schema van de galzuursynthese in de lever bij CTX patiŽnten is weergegeven in figuur 1.
Cholesterol wordt gemetaboliseerd in de mitochondria van de lever.
Het snelheidsbepalende enzym is het 7α-hydroxylase. Er zijn twee belangrijke wegen voor de 27-hydroxylering van cholesterol (17).
De eerste is de zogenaamde "auxiliary pathway" een cascade van omzettingen welke uitsluitend in de lever plaatsvindt.
Het substraat 5β-cholestaan-3α,7α,12α-triol wordt omgezet in 5β-cholestaan-3α,7α,12α,27-tetrol via het sterol 27-hydroxylase (18).
De tweede hoofdroute betreft de "acidic" of "regulatory pathway", een zowel hepatisch als ook extra-hepatisch aanwezige weg waar via het sterol 27-hydroxylase het cholesterol direct in 27-hydroxycholesterol wordt omgezet (deze route is niet in de figuur getekend) (17,19).
Het 27-hydroxycholesterol, via deze route gevormd, wordt gehydroxyleerd op de 7α-plaats door een ander enzym dan welke betrokken is bij de 7α-hydroxylatie van cholesterol via de "auxiliary pathway" (19-21).
De "acidic pathway" is recent ontdekt. Het gaat hier waarschijnlijk om de meest belangrijke weg voor de omzetting van cholesterol: er worden grote hoeveelheden cholesterol buiten de lever omgezet (22).
Het 27-hydroxycholesterol heeft een sterk negatief terugkoppelingseffect op de enzymactiviteit van het β
-HMG CoA reductase, het snelheidsbepalende enzym van de cholesterolsynthese (dit is niet in de figuur getekend).
Via de "acidic pathway" wordt op deze wijze controle uitgeoefend op de cholesterolsynthese (23). De "acidic pathway" is een belangrijk, pas recent ontdekt oxidatie- mechanisme voor de eliminatie van intracellulair cholesterol.
Bij CTX patiŽnten leidt de deficiŽntie van het sterol 27-hydroxylase tot diverse processen:

  • Vanwege de afwezigheid van het negatieve terugkoppelingseffect op de activiteit van het 7α-hydroxylase (auxiliary pathway), tengevolge van de afwezigheid van CDCZ, wordt het cholesterol voornamelijk via het 7α-hydroxycholesterol en het 7α-4-hydroxycholesteen-3-on (figuur 1), omgezet in cholestanol (12).
     
  • Via de weg van 23-, 24- en 25-hydroxylering, welke in de normale situatie maar een geringe rol speelt met betrekking tot dit deel van het metabolisme, worden galalcoholen geproduceerd in CTX: 5β-cholestaan-3α,7α,12α,24-tetrol, 5β-cholestaan- 3α,7α,12α,25-tetrol, 5β-cholestaan-3α,7α,12α,23,25 pentol en 5β-cholestaan-3α,7α,12α,24,25 pentol. Via dezelfde weg worden naast kleine hoeveelheden cholzuur tevens abnormale galzuren (onder andere 23-nor-cholzuur, 23-hydroxycholzuur) gevormd (7,12,24).
     
  • Vanwege de afwezigheid van 27-gehydroxyleerde metabolieten is de activiteit van het β-HMG CoA reductase verhoogd, hetgeen leidt tot een verhoogde cholesterol synthese (12,23). Bij sommige patiŽnten met CTX leidt dit tot hypercholesterolemie van met name het LDL-cholesterol.

Het cholestanol wordt uitgescheiden in de gal en treedt de circulatie binnen door resorptie in het terminale ileum (entero-hepatische kringloop); het stapelt samen met cholesterol in vele weefsels, met name in de ooglenzen, het centrale zenuwstelsel en de pezen. Het exacte mechanisme van deze stapeling is nog onbekend. Galalcoholen worden na uitscheiding in de gal en resorptie in de darm in geglucuronideerde vorm uitgescheiden via de urine. Verhoogde serumspiegels van deze galalcoholen zijn gevonden bij CTX patiŽnten (25).

 

 

Klinisch-chemische bevestiging van de diagnose en controle na aanvang van de therapie

De diagnose CTX kan gesteld worden door de bepaling van galalcoholen in een urineportie (de belangrijkste diagnostische parameter) en door de bepaling van het serum cholestanol.
Zowel voor galalcoholen in urine als voor cholestanol in bloed zijn bepalingstechnieken met behulp van capillaire gas chromatografie beschreven door de Groningse collegae (26,27).
Deze technieken zijn in enkele van de Nederlandse Klinisch Genetische Centra beschikbaar.
Ter verdere karakterisering van het defect kan de mutatie in het gen worden vastgesteld (zie verder).
Bij homozygote a- of oligosymptomatische familieleden van een CTX patiŽnt kan dit onderzoek tot de diagnose leiden voordat zij progressieve neurologische symptomen krijgen.
De ontwikkeling van deze symptomen kan voor een belangrijk deel worden voorkomen wanneer de diagnose in een vroege fase wordt gesteld; de therapie met CDCZ kan dan in een vroege fase worden gestart (28).
Wanneer een nieuwe CTX patiŽnt wordt gediagnosticeerd is het dan ook zinvol alle broers en zusters eveneens biochemisch te onderzoeken.
Vanaf het moment dat de therapie met CDCZ is gestart, is het zinvol om na ongeveer een maand te controleren of de galalcoholexcretie in urine (vrijwel) genormaliseerd is.
De cholestanolspiegel in bloed kan de eerste twee jaar met halfjaarlijkse controles en daarna jaarlijks worden vervolgd.

 

Aanvullend technisch onderzoek

Dit bestaat voornamelijk uit een cerebrale CT-scan (29), tegenwoordig veelal MRI-scan (29,30), elektromyografie (31), elektroencefalografie (32) en evoked potentials (SSEP, VEP, BAEP) (33).
De cerebrale CT-scan toont bij een uitgesproken klinisch beeld corticale en cerebellaire atrofie alsmede hypodensiteiten in de witte stof.
Dit laatste kan beter zichtbaar worden gemaakt met MRI-onderzoek. Symmetrisch in de witte stof worden op de T2-gewogen opnamen hyperintense signalen gezien, welke geduid worden als demyelinisatie. Deze demyelinisatie wordt met name aangetroffen in het cerebellum en de basale ganglia.

 

Genetica

Inmiddels is van alle 20 Nederlandse families (41 patiŽnten) het genotype bekend.
De mutaties zijn met behulp van Single Stranded Conformational Polymorphism (SSCP), gevolgd door sequencing gevonden (34,35).
In totaal werden er bij de Nederlandse families 12 verschillende mutaties vastgesteld. Dit zijn deels in de literatuur bekende mutaties, deels nieuwe. In tabel 1 staan de verschillende mutaties met hun allelfrequenties in Nederland: drie mutaties worden in tweederde van de allelen aangetroffen; deze zijn in de tabel cursief weergegeven. Ook van een aantal (elf) buitenlandse families is in Nijmegen het genotype gevonden. Vergelijking van de fenotypes met de gevonden mutaties laat geen eenduidige correlatie zien.

 

Therapie

Op dit moment bestaat de therapie met name uit het oraal toedienen van CDCZ (chenofalk, drie maal daags 250 mg, 15 mg/kg lichaamsgewicht per 24 uur) (28).
Gedurende de behandeling met CDCZ treedt er over een periode van ťťn tot twee jaar een vrijwel volledige normalisering op van de serumspiegel van cholestanol.
De uitscheiding in de urine van galalcoholen daalt zeer sterk in een tijdsbestek van ťťn of enkele weken na aanvang van de therapie. De neurologische verschijnselen verbeteren of stabiliseren.
De negatieve feedback op het 7α-hydroxylase en het 3- hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase wordt weer gedeeltelijk hersteld door het CDCZ. Er is sprake van een gedeeltelijk herstel, want ondanks deze behandeling blijft de concentratie van cholestanol in het serum hoog normaal of licht verhoogd.
Onze groep heeft in een trial bij 7 CTX patiŽnten die langer dan 7 jaar met CDCZ zijn behandeld, bewezen dat met de toevoeging van simvastatine (Zocorģ) aan de medicatie een verdere verlaging van de serum cholestanol concentratie mogelijk is (36). In de literatuur is therapie met een statine bij enkele patiŽnten gegeven met gunstig biochemisch en klinisch effect (37). Of deze combinatie behandeling op de lange termijn klinisch effectief is moet nog worden bewezen.

 

Conclusie

Cerebrotendineuze xanthomatosis is een zeldzame, maar goed te behandelen ziekte. Teneinde invaliderende neurologische afwijkingen en atherosclerose zoveel mogelijk te voorkomen is het echter noodzakelijk de diagnose in een zo vroeg mogelijk stadium te stellen.

 

 

Terug naar hoofdmenu Hoofdmenu

 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt