Glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiŽntie


welkom op de homepage van Benno Beukema

 

 

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase:

 

De officiŽle naam voor dit enzym is :  Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase; de alternatieve naam is G6PD.

In inactieve vorm is G6PD een monomeer van 515 aminozuren lang met een molecuulgewicht van ruim 59 kd . Het actieve enzym bestaat uit een dimeer en bevat stevig gebonden NADP+ . De aanwezigheid van NADP+ is een voorwaarde voor het vormen van actief enzym. NADP+ is hiermee zowel substraat van het actieve enzym als onderdeel hiervan.

 

ExPASy: EC 1.1.1.49

OMIM: 305900

OMIM: Clinical Synopsis

e-Medicine: Glucose-6-phosphatase dehydrogenase ( G6PD ) deficiency

Dit enzym katalyseert de volgende reactie:

D-glucose 6-phosphate  +  NADP+   =>   D-glucono-1,5-lactone 6-phosphate  +  NADPH

C6H13O9P  +  C21H29N7O17P3    =>   C6H11O9P  +  C21H30N7O17P3  +  H+

 

 

Dit is een oxidatie/reductie reactie waarbij glucose-6-fosfaat elektronen afstaat en wordt omgezet in
D-glucono-1,5-lactone 6-phosphate.
NADP+ neemt elektronen op en wordt omgezet in NADPH
( NADPH = de gereduceerde vorm van nicotinamide adenine dinucleotide phosphate: NADP + H1 )
Dit is de eerste stap in de Pentosefosfaatcyclus

Synoniemen voor deze cyclus:

  • Hexose-monofosfaat-shunt
     
  • Pentose Phosphate Pathway

Deze metabole route produceert een suiker die uit 5 koolstofatomen bestaat en ribose wordt genoemd.
Ribose is een essentieel bestanddeel van zowel DNA als RNA.
Indien G6PD deficiŽnt is , zijn er echter andere metabole paden die ribose kunnen produceren.

 

 

Pentosefosfaatcyclus

 

pentosefosfaatcyclus



Verder is G6PD verantwoordelijk voor de handhaving van voldoende NADPH in de cel. NADPH (de gereduceerde vorm van nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) is als cofactor nodig in meerdere reacties. NADPH is ook verantwoordelijk voor de stabiliteit van het enzym Catalase en wordt ook gebruikt om glutathione in zijn gereduceerde vorm te houden.
Omdat  Catalase en gereduceerd glutathione essentieel zijn voor de detoxificatie van waterstofperoxide

( waterstofperoxide is een zeer schadelijke stof voor de cellen ), hangt de verdediging van de cellen tegen waterstofperoxide in hoge mate af van het enzym G6PD.

Behalve in rode bloedcellen, zijn er in alle andere cellen andere metabole paden die NADPH kunnen genereren. Omdat de rode bloedcel maar 1 enzym heeft die schadelijke oxidanten kan verwijderen , mogen patiŽnten met G6PD deficiŽntie geen oxidatieve medicijnen tot zich nemen , omdat dit tot de ontleding van het bloed kan leiden.

Geneesmiddelen en stoffen die bij G6PD deficiŽntie kunnen leiden tot versterkte hemolyse
 ( bloedontleding ):

Geneesmiddelen:

  • Menadion ( Vitamine K3 )
     
  •  Menadiol ( Vitamine K4 )
     
  • Methylthionine ( methyleenblauw )
     
  • Nalidixinezuur ( Negram )
     
  • NitrofurantoÔne (Furadantine )
     
  • Primaquine
     
  • Sulfacetamide ( oogdruppels, oogzalf )
     
  • Sulfamethoxazol
     

Overige stoffen:

  • Tuinbonen
     
  • Acetanilde
     
  • Fenylhydrazine
     
  • Trinitrotolueen
     
  • Naftaleen ( mottenballen )


Associazione Italiana Favismo: Drugs and foodstuff to avoid

Associazione Italiana Favismo: Drugs considered safe to take

 

Inleiding:

Een deficiŽntie van het enzym glucose-6-fosfaat dehydrogenase veroorzaakt een ziekte die glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiŽntie of G6PD deficiŽntie wordt genoemd. G6PD werd in 1956 voor het eerst beschreven door P.E. Carson en collega's ( Science 124: 484-485, 1956 ) en is een X-chromosoom gebonden erfelijke aandoening (B.Childs en collega's Bull. Johns Hopkins Hosp. 102: 21-37, 1958.)

G6PD is de meest voorkomende menselijke enzymdeficiŽntie en treft ongeveer 10 % van de wereldbevolking. G6PD staat ook bekend als "favisme "; omdat lijders aan deze ziekte allergisch zijn voor favabonen ( Tuinbonen ). Favisme : bonenziekte, ziektebeeld als van hemolytische anemie ( versterkte afbraak van erytrocyten en ontoereikende aanmaak ) met icterus (geelzucht) en hemoglobinurie ( het vůůrkomen van hemoglobine in de urine ) t.g.v. overgevoeligheid voor de favaboon op grond van een G6PD deficiŽntie in de erytrocyten (rode bloedcel ).

De twee ziekten die in hoofdzaak met G6PD geassocieerd worden, zijn hemolytische anemie en neonatale geelzucht. Beide ziekten zijn direct gerelateerd aan het onvermogen van bepaalde celtypen om NADPH ( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ) te regenereren . Deze reactie wordt normaal gekatalyseerd door het enzym glucose-6-fosfaat dehydrogenase.

De anemie wordt meestal veroorzaakt door bepaalde oxidatieve medicijnen , infecties of favabonen. Wanneer een van deze stoffen een G6PD deficiŽnte rode bloedcel binnenkomt , wordt de hemoglobine ongeschikt gemaakt voor gebruik en  zal dus zijn functie als zuurstofdrager verliezen. Wanneer de rode bloedcellen niet meer in staat zijn zuurstof te transporteren , ontstaat een versterkte afbraak van deze rode bloedcellen. Behalve dat patiŽnten gevoelig zijn voor hemolytische anemie, zijn pasgeborenen met deze deficiŽntie ook gevoelig voor een aanhoudende  geelzucht. De aanhoudende neonatale geelzucht kan ernstige neurologische complicaties en zelfs de dood veroorzaken. Er kunnen verschillende behandelingen gebruikt worden voor de behandeling van deze verschijnselen en ťťn daarvan berust op preventieve maatregelen.
 

Klinische kenmerken:

De vroegste cel die, ontstaan vanuit een pluripotente stamcel, in de richting van erythrocyten is gedifferentieerd, is morfologisch niet herkenbaar maar alleen in celkweektechnieken te detecteren. De vroegst morfologisch herkenbare rode cel wordt pro-erythroblast genoemd: een grote, ronde cel met fijn chromatinepatroon, 1 ŗ 2 nucleoli in de kern en diepblauw cytoplasma. Deze pro-erythroblasten rijpen uit door kleiner te worden, geleidelijk minder blauw en later rood door hemoglobinevorming, terwijl de kernen donkerder en later pyknotisch worden (erythroblasten of ook genoemd normoblasten). Uiteindelijk wordt de kern uitgestoten en is de rode bloedcel (erythrocyt) gevormd.

In de eerste fase van het bestaan als erythrocyt is er nog een rest van het RNA in de cel aanwezig. Dergelijke jonge rode cellen worden reticulocyten genoemd. De volgroeide rode cel is een biconcaaf schijfje van 8 μm diameter dat Ī 100-120 dagen in de circulatie is voordat het door macrofagen wordt verwijderd in milt, lever en beenmerg. Ten tijde van verhoogde rode celaanmaak verschijnen er reticulocyten en soms normoblasten in het bloed vanuit het (over)gestimuleerde beenmerg.

Als rode bloedcellen door een ziekte te vroeg worden afgebroken (hemolyse) dan probeert het beenmerg het tekort op te vangen door de aanmaak van rode bloedcellen op te voeren, tot tien keer zoveel als normaal. Wanneer de afbraak van rode bloedcellen groter is dan de aanmaak, ontstaat hemolytische anemie. In vergelijking met anemie door bloedverlies of een verstoorde aanmaak van rode bloedcellen komen hemolytische anemieŽn betrekkelijk weinig voor.
 

De rode bloedcel gebruikt energie voor een aantal cellulaire processen die van vitaal belang zijn. Dit zijn onder meer:

  1. het in stand houden van de glycolyse;
     

  2. het in stand houden van de electrolytische gradiŽnt tussen plasma en het cytoplasma van de rode bloedcel
     

  3. de synthese van glutathion
     

  4. purine en pyrimidine metabolisme
     

  5. het in een gereduceerde, functionele, staat houden van hemoglobine
     

  6. het beschermen van metabole enzymen, hemoglobine, en membraan eiwitten tegen oxidatieve schade
     

  7. het in stand houden van de fosfolipiden asymmetrie van de erythrocytaire celmembraan

Omdat kern en mitochondrieŽn ontbreken, is de volwassen rode bloedcel niet in staat om energie te genereren via de oxidatieve Krebs Cyclus. Daarom is hij voor het genereren van energie in de vorm van adenosine trifosfaat (ATP), en reducerend vermogen in de vorm van purine nucleotiden: gereduceerd nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) en nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADPH), volledig afhankelijk van de anaerobe omzetting van glucose via de Embden-Meyerhof route (glycolyse) en de oxidatieve Hexose Monofosfaat Shunt.

Bij de hierboven beschreven metabole routes en processen zijn vele enzymen betrokken. EnzymopathieŽn van de rode bloedcel tasten uiteindelijk de cellulaire integriteit van de rode bloedcel aan en verkorten diens levensduur. Aldus leiden zij tot een hemolytische anemie.

Wanneer de rode bloedcellen niet langer in staat zijn zuurstof te transporteren, zal een toestand  ontstaan die hemolytische anemie wordt genoemd. Hemolytische anemie is een versterkte afbraak van de rode bloedcel. Naast hemolytische anemie kan er bij patiŽnten met G6PD deficiŽntie verschillende andere verschijnselen ontstaan , zoals : neonatale geelzucht, buik- en/of rugpijn, duizeligheid, hoofdpijn, vergroting van de milt, galsteenziekte, ziekte van de galblaaswand, dyspnoe ( bemoeilijkte ademhaling ) en palpitatie ( kloppingen - bevingen - trekkingen).

Een van de problemen bij G6PD deficiŽntie ontstaat onmiddellijk na de geboorte. Neonatale geelzucht is een toestand die bij alle nieuwgeborenen kan voorkomen, maar wanneer deze toestand aanhoudt, moet naar een oorzaak worden gezocht. Dit kan liggen aan een verhoogd aanbod van bilirubine ( o.a. erfelijke aandoeningen zoals : G6PD def, galactosemie of piruvaatkinase deficiŽntie ) , of aan een afgenomen verwerking van bilirubine ( ook door diverse oorzaken). Neonatale geelzucht is een gelige verkleuring van ondermeer het oogwit en  de huid door de afzetting van galzouten in deze weefsels. Dit ( bij G6PD deficiŽntie ) als gevolg van een onvoldoende activiteit van het G6PD enzym in de lever. In sommige gevallen is neonatale geelzucht ernstig genoeg om neurologische schade te veroorzaken , of zelfs de dood.

Hemolytische anemie is een toestand die problemen kan veroorzaken bij personen met G6PD deficiŽntie. Bij personen met G6PD deficiŽntie kan een anemie worden uitgelokt door bepaalde oxidatieve medicijnen, favabonen of infecties. De dood volgt wanneer deze hemolytische aanval niet goed wordt behandeld. Om ernstige reacties , of zelfs de dood te voorkomen, mogen patiŽnten met G6PD geen bepaalde ( oxidatieve ) medicijnen innemen.

Primaquine, een van de eerste anti-malaria medicijnen, is het eerste medicijn waarvan bekend werd dat het een hemolytische anemie veroorzaakte bij patiŽnten met een G6PD deficiŽntie. Bij een deficiŽntie van G6PD kan soms een resistentie ontstaan tegen de parasiet die malaria veroorzaakt. Deze resistentie ontstaat door het feit dat de parasiet selectief rode bloedcellen infecteert. Bij G6PD deficiŽnte rode bloedcellen is een essentiŽle metaboliet die nodig is voor de overleving van de parasiet, in onvoldoende mate aanwezig. Dit komt vanwege de afgenomen activiteit van G6PD in deze cellen die uiteindelijk tot de dood van de parasiet leiden.

Naast de hemolytische anemie die wordt veroorzaakt door bepaalde medicijnen, is er de hemolytische anemie die wordt veroorzaakt door de favaboon ( tuinboon ) en die Favisme wordt genoemd. Favabonen waren de eerste , en enige voedselproduct, dat betrokken is bij de uitlokking van een hemolytische anemie bij patiŽnten met G6PD deficiŽntie. Ook het inademen van het stuifmeel van favaboon plant , kan een hemolytische anemie veroorzaken bij personen met G6PD deficiŽntie. Omdat sommige personen met G6PD deficiŽntie allergisch zijn voor favabonen, wordt deze ziekte soms Favisme genoemd. Favisme is al sinds de oudheid bekend. Van de Griekse filosoof en wiskundige Pythagoras wordt gezegd dat hij zijn discipels al voor de gevaren van het eten van favabonen waarschuwde.

Buiten de gebieden ( Midden-Oosten, Afrika en Zuidoost AziŽ ) waar favisme vaak voorkomt , is infectie meestal de meest voorkomende oorzaak van een hemolytische anemie bij patiŽnten met een G6PD deficiŽntie. De oxidatieve metabolieten die geproduceerd worden bij de verschillende bacteriŽle en virale infecties , zijn de oorzaak van deze reactie.

De behandeling voor neonatale geelzucht en hemolytische anemie bestaat al vele jaren. Deze behandelingen zorgen ervoor dat het lichaamsweefsel van voldoende zuurstof wordt voorzien door de rode bloedcellen. Pasgeborenen met een aanhoudende  geelzucht worden onder speciale lampen gelegd , waardoor de geelzucht afneemt. Tijdens een periode van hemolytische anemie , worden patiŽnten behandeld met zuurstof. Soms worden patiŽnten behandeld met menselijke haptoglobine  producten en/of bloedtransfusies. ( haptoglobine is een serumglobuline (( een der bloedserumeiwitten, synoniem is paraglobuline)), dat vrije hemoglobine aan zich kan binden; de bloedspiegel ervan is verhoogd bij infecties). Bij acute hemolytische anemie wordt foliumzuur toegediend.


Biochemie:

Vanwege de di-sulfiden die zich in de G6PD deficiŽnte rode bloedcel zullen stapelen , zullen er structurele veranderingen in deze rode bloedcel plaatsvinden   , wanneer deze cellen bloot staan aan oxidatieve metabolieten. Dit zorgt ervoor dat hemoglobine gedenatureerd wordt ( niet meer gebruikt kan worden) en zal neerslaan ( bezinken ) als samenklonterende deeltjes die bekend staan als "Heinz lichaampjes".
( Heinz. R. : Duits arts  1871-1953; insluitsels van Heinz : grotere of kleinere vormsels van gedenatureerd hemoglobine in de erytrocyt in het vitaal gekleurde preparaat bij hemoglobinopathieŽn ). Deze Heinz lichaampjes hechten zich aan het celmembraan , waarbij de lading, de elasticiteit en de permeabiliteit
( doorlaatbaarheid ) van het celmembraan wordt veranderd. Wanneer de oxidatieve schade van het celmembraan, ontstaan door de vorming van di-sulfiden , niet gerepareerd kan worden, zal de cel als abnormaal worden gekenmerkt en verwijderd worden door het reticuloendotheliale systeem ( milt, lever en beenmerg ), waarbij dus een hemolytische anemie ontstaat.

 

heinz lichaampjes

Heinz lichaampjes

 


Genetica:

Het gen dat codeert voor glucose-6-fosfaat dehydrogenase , is gelokaliseerd op chromosoom Xq28.
Hier liggen
 ondermeer ook de genen die kleurenblindheid , Hunter syndroom, MASA syndroom, hemofilie A en het fragiele X-syndroom  veroorzaken. Het gen is 18kb lang, het bevat 13 exons en 12 introns waarvan de lengtes tussen de 12 bp en 236 bp liggen. Er zijn 150 verschillende varianten van het gen bekend . Doordat G6PD-deficiŽntie X-chromosomaal overgedragen wordt, zijn mannen hemizygoot ( het aanwezig zijn van een onparig gen) aangedaan voor de deficiŽntie en kunnen vrouwen homozygoot ( een individu dat gelijke allelen heeft  voor een bepaald gen) of heterozygoot ( de erfelijke eigenschap wordt vertegenwoordigd door twee niet gelijke allelen) aangedaan zijn. Heterozygote vrouwen hebben door de willekeurige uitschakeling van een van de twee X-chromosomen een gemengde populatie van erytrocyten met een goed functionerend enzym en erytrocyten met een slecht functionerend enzym .

Er zijn inmiddels ongeveer 450 verschillende mutaties bekend, 299 hiervan zijn door de WHO erkend. Van 140 mutaties is de DNA-volgorde bekend. De meeste zijn puntmutaties en kleine deleties, die structuurdefecten veroorzaken. Op ťťn mutatie na, waarbij een frameshift is opgetreden, zijn er geen grote deleties of andere expressiedefecten bekend, inclusief mutaties in de promotorregio. Dit doet vermoeden dat totale uitschakeling van G6PD niet verenigbaar is met het leven.

Zoals alle X-chromosoom gebonden ziekten , komt G6PD deficiŽntie vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.

De ziekte komt het meest voor in Afrika, het Midden-Oosten en Zuidoost AziŽ.

Ongeveer 10% van de wereldbevolking lijdt aan deze ziekte.

De meer dan 450 varianten kunnen verschillende klinische verschijnselen geven, variŽrend van een asymptomatisch beeld tot een chronische hemolytische anemie. Sommige enzymdefecten leiden ook tot afwijkingen in andere lichaamscellen en de associatie met spierzwakte en mentale retardatie komt bij diverse enzymdeficiŽnties voor.

De World Health Organization (WHO) onderscheidt vier klassen van G6PD-deficiŽntie:

  1. Chronische, niet-sferocytaire hemolytische anemie, die kan leiden tot een hemolytische crise bij gebruik van bepaalde geneesmiddelen. G6PD-activiteit < 5% van normaal.
     

  2. Ernstige enzymdeficiŽntie, waaronder ook de mediterrane G6PD-variant valt. Anemie ontstaat bij deze variant alleen tijdens stresssituaties, m.n. tijdens de neonatale periode, maar ook bij infectie en/of koorts, na gebruik van bepaalde geneesmiddelen  en bij sommigen na het eten van tuinbonen (Favisme). Het precieze mechanisme hiervan is nog niet bekend. G6PD-activiteit 5-10% van normaal.
     

  3. Lichte enzymdeficiŽntie, waarbij er nog een G6PD-activiteit van ongeveer 10-60% van normaal is.
     

  4. Geen klinische tekenen van enzymdeficiŽntie.

 

 

 

 

Hoofdmenu Hoofdmenu

 


Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt
 

myspace hits counter