I-Cell Disease

 

I-Cell Disease

Synoniemen voor deze lysosomale stapelingsziekte zijn:

Mucolipidose Type II;

ML II;

ML2;

ICD;

N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase DeficiŽntie;

GNPTA DeficiŽntie
 

OMIM: 252500

OMIM: Clinical Synopsis

ExPASy: EC 2.7.8.17

e-Medicine: I-Cell Disease

OMIM: 607840  N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase, Alpha/Beta subunits; GNPTA

OMIM: 607838  N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase, Gamma subunit; GNPTAG

 

Inleiding:

Deze autosomaal recessief erfelijke ziekte werd in 1967 voor het eerst beschreven door J.G. Leroy en R.I. DeMars  ( Science 157:804-806,1967), waarbij zij een patiŽnt rapporteerden met de klinische en radiologische kenmerken die vergelijkbaar waren met het Hurler syndroom  (MPS IH ), maar met een eerder begin van de symptomen en zonder bewijs van een mucopolysaccharidurie (uitscheiding van zure mucopolysacchariden in de urine ) .

Een uniek kenmerk van deze ziekte was de aanwezigheid van bijzondere insluitingen in cellen van mesenchymale oorsprong  ( mesenchym: embryonaal bindweefsel ) en met name  in  fibroblasten (fibroblasten : jonge bindweefselcellen waaruit de bindweefselvezels voortkomen ) van deze patiŽnten. 

De bijzondere insluitingen in de fibroblasten zijn membraan gebonden holtes, die een verscheidenheid aan lipiden, mucopolysacchariden en oligosacchariden lijken te bevatten. Deze cellen werden "inclusion cells " of "I-Cells" genoemd, en is de reden waarom de  ziekte  I-Cell Disease wordt genoemd. 

J.W. Spranger en H.R. Wiedemann (Humangenetik 9: 113-139, 1970) classificeerden deze ziekte als Mucolipidose Type II , omdat het de klinische karakteristieken heeft van zowel de mucopolysaccharidosen als de sphingolipidosen.

 

Pathologie (ziektenleer)

Het fundamentele genetische defect van I-Cell Disease is een defect van het enzym :

UDP N-acetyl glucosamine : lysosomaal enzym  N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase  

Het enzym classificatienummer is : ( EC 2.7.8.17 )

Dit enzym katalyseert de volgende reactie :

UDP-N-acetyl-D-glucosamine + lysosomal-enzyme D-mannose <=> UMP + lysosomal-enzyme N-acetyl-D-glucosaminyl-phospho-D-mannose.

Het gen dat voor dit enzym codeert , is gelokaliseerd op chromosoom 4q21-q23.

UDP N-acetyl glucosamine : lysosomaal enzym  N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase  is een enzym dat betrokken is bij de vorming van een mannose-6-fosfaat  verbinding . Deze stof wordt gebruikt als herkenningsstof. Deze herkenningsstof wordt in het Golgi-apparaat gesynthetiseerd uit een proces dat uit twee stappen bestaat. Bovengenoemd enzym katalyseert de eerste reactie in dat proces. 

Het Golgi-apparaat kan  worden vergeleken met een verdeelstation of magazijn. ProteÔnen worden samengesteld in het ruwe endoplasmatisch reticulum , waarna deze proteÔnen naar het Golgi-apparaat getransporteerd worden. Het Golgi-apparaat op zijn beurt verdeelt de verschillende proteÔnen over de verschillende bestemmingen in de cel.

Bij I-cell disease  kan door een enzymdefect in het Golgi apparaat, geen mannose-6-fosfaatgroep worden gezet op het oligosaccharidedeel van eiwitten die een lysosomale bestemming hebben. De mannose-6-fosfaatgroep dient als herkenningssignaal voor de import van deze eiwitten in het lysosoom. Bij patiŽnten met I-cell disease kan de receptor de lysosomale eiwitten niet herkennen, waardoor een importprobleem voor het lysosoom ontstaat. De eiwitten verdwalen als het ware, worden uit de cel geŽxporteerd en komen in de bloedbaan terecht. Het werk dat deze lysosomale enzymen in het lysosoom zouden moeten doen wordt niet uitgevoerd en het lysosoom blijft zitten met een groot scala van stapelingsproducten, allemaal substraten van lysosomale enzymen.

Deze ziekte ontstaat dus , omdat het lysosoom niet van de juiste proteÔnen wordt voorzien. Het verlies van de lysosomale functie is fataal omdat dit organel vele enzymen hoort te bevatten die belangrijk zijn voor het functioneren van de cel, het immuunsysteem , de verwerking van oude en dode cellen  etc.

 

Incidentie

Ongeveer 1 op 640.000 levend geborenen krijgt I-cell disease.

 

Klinische kenmerken

De ziekte wordt autosomaal recessief aangeboren.

Groei : De lengte bij de geboorte is kleiner dan normaal; een afname van de lineaire groei gedurende het eerste jaar; geboorte gewicht lager dan normaal, geen toename in gewicht en lengte; Hurler-achtige lichaamssamenstelling.

 

Diagnose:

Biochemische diagnose kan op twee manieren worden bepaald:

  1. De activiteit van N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase kan worden bepaald in witte bloedcellen of in gekweekte fibroblasten.
     
  2. De activiteit van verschillende lysosomale enzymen kan worden bepaald in serum en gekweekte fibroblasten.  De activiteit van beta-hexosaminidase, iduronate sulfatase en arylsulfatase A zijn deficiŽnt in gekweekte fibroblasten en liggen 10 tot 20 maal hoger dan normaal in serum.
    Analyse van lysosomale enzymen in leukocyten zijn niet betrouwbaar vanwege de "mannose-6-phosphate - independent targeting pathways".

Prenatale diagnose van een aangedane foetus is mogelijk door:

  • Het meten van de activiteit van N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase   in chorionvlokken of in gekweekte amnioncellen.
     

Link: PubMed: Prenatal diagnosis and fetal pathology of I-cell disease (mucolipidosis type II).

 

Link: MPS Society; pdf bestand:

A Guide to Understanding I-Cell Disease and Pseudo-Hurler Polydystrophy

 

Terug naar hoofdmenu Hoofdmenu

 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt