MitochondriŽn


welkom op de homepage van Benno Beukema

 

MitochondriŽn:

Enkelvoud: mitochondrion ( Grieks van "mito" en "khůndrion" ).

Ook wel: mitochondrium ( verlatijnste vorm), meervoud is dan mitochondriŽn of mitochondria.

MitochondriŽn zijn celorganellen die de in koolhydraten en vetten aanwezige energie overdragen aan ATP en zo ter beschikking stellen van energievragende reacties in de cel.

Het mitochondrion werd in 1886 voor het eerst gezien door Richard Altmann  (Duits histoloog; 1852- Leipzig 1901), die dacht dat deze organellen intracellulaire parasieten waren.
(Hij observeerde verschillende granula in het cytoplasma van diverse cellen. Hij dacht dat deze granula "elementaire organismen" konden zijn die in het cytoplasma leefden en noemde deze "bioblasts").

In 1897 vormde Carl Benda ( geboren op 30-12-1857 in Berlijn  en overleden op 24-05-1932 in Turijn ) het woord mitochondrion uit " mito " ( schroefdraad) en " khůndrion " ( korreltje ), omdat deze organellen onder een lichtmicroscoop op schroefdraadvormige korreltjes lijken.

 


mitochondrion  Mitochondrion

 

Korte historie:

1774 Joseph Priestly en Antoine Lavoisier, ontdekken zuurstof en de ademhalingsketen
1857 Rudolph KŲlliker, pionier van de lichtmicroscoop, ziet mitochondriŽn in spieren.
1890 Richard Altmann, ontwikkelt mitochondriŽle kleuring, postuleert genetische autonomie.
1897 Carl Benda bedenkt naam uit  "mito" en "khůndrion "
1912 Otto Warburg, identificeert ademhalingsketen enzym, ruwe  isolatie mitochondriŽn.
1923-1933 David Keilin, identificeert cytochromen en de  redox keten.
1940-1943 Albert Claude, isoleert intacte lever mitochondriŽn en microsomen
1948-1951 Albert Lehninger, lokaliseert β-oxidatie, TCA en oxphos in mitochondriŽn
1952 George Palade, gebruikt EM om de binnenste- en buitenste membranen en cristae te definiŽren.
1950's Britton Chance, regeling van mitochondriŽle ademhalingsketen.
1961 Peter Mitchell, chemieosmose theorie
1972 Denham Harman, mitochondriŽle vrije radicalen  theorie betreffende het ouder worden
1974 David Nicholls, mitochondrial proton leak regulates BAT heat production
1981 Lynn Margulis, endosymbiose theorie
1981 Fred Sanger, mtDNA sequence
1986 Kay Tanaka en collega's, eerste mtDNA ziekte gerapporteerd
1996 Xiaodong Wang, reports cytochrome c release central to apoptosis

 

Historie:                                                                    

Wetenschappers geloven dat ongeveer 1,5 miljard jaar geleden eukaryote cellen hun benodigde energie verkregen door een serie relatief inefficiŽnte reacties, waarbij geen zuurstof nodig was.  Zuurstof, dat een afvalproduct van enkele van deze processen was, begon zich langzaam in de atmosfeer op te bouwen. Wetenschappers denken dat tijdens deze periode een primitieve eukaryote cel een primitieve bacterie heeft verslonden die het vermogen had gekregen zuurstof te gebruiken om grote hoeveelheden energie te produceren. Over miljoenen jaren begon er een symbiotische relatie te ontstaan tussen de cellen en vandaag de dag hebben alle cellen van planten en dieren organellen die de afstammelingen zijn van deze oorspronkelijke energie fabriekjes. In dierlijke cellen worden deze organellen mitochondriŽn genoemd. Planten hebben naast mitochondriŽn nog een tweede soort energie producerend organel, namelijk de chloroplast.

 

De endosymbiose theorie:

De intracellulaire organisatie van de levende cel , bestaande uit gespecialiseerde organellen, maken complexe levensvormen mogelijk.
Het is onbetwistbaar , gezien de getuigenis van vele fossielen , dat eencellige organismen met weinig of geen intracellulaire organisatie eens de aarde domineerden.

Bij het begin van het leven ( zoals dat gedefinieerd wordt ), regeerden blauwgroene algen de planeet , maar namen na 1,6 miljard jaar in hoeveelheid af , doordat ze zuurstof produceerden . Dit zuurstof kon bij een bepaald kritisch punt niet langer meer door de oceanen worden geabsorbeerd en begon zich op te bouwen in de atmosfeer. De blauwgroene algen maakten plaats voor andere celgebaseerde organismen die konden groeien in een zuurstofrijke omgeving.

Deze nieuwe organismen markeerden de oorsprong van de eukaryote ( eukaryoot :  een organisme waarvan de cellen een kern bezitten die omgeven is door een kernmembraan ) cel, die ongeveer verscheen toen het zuurstof niveau tot ongeveer 3 % van zijn huidige niveau was gestegen. (Crawford and Marsh, 1995, p. 69 ).

Hoewel deze algemene chronologie als feit geaccepteerd wordt, bestaat er geen zekerheid over hoe de eukaryote cel op het toneel verscheen en, meer specifiek, hoe de eukaryote mitochondrion op het toneel verscheen.

Darwinisten, of voorstanders van de natuurlijke selectie theorie, zullen argumenteren dat de blauwgroene algen muteerden , waarbij over een periode van miljoenen jaren selectieve gunstige mutaties werden gemaakt, totdat door competitie en selectie een winnende combinatie de algen ( als een andere levensvorm ) in staat stelden te overleven in een zuurstofrijke omgeving.

Anderen geloven dat  symbiose, en meer specifiek de endosymbiose, het begin van de eukaryote cel was.
Deze theorie die voorgestaan wordt door Lynn Margulis in haar boek ďSymbiosis in Cell Evolution ď uit 1981 bepleit de volgende chronologie:

  1. Blauwgroene algen produceerden zuurstof als een bijproduct van de fotosynthese , waarbij het zuurstof in staat werd gesteld zich op te bouwen in de atmosfeer.
     
  2. Naast de blauwgroene algen ontwikkelden zich andere bacteriŽn waarvan sommige aerobische
    ( zuurstof gebruikende )  mogelijkheden hadden.
     
  3. AnaŽrobische, heterotrofische cellen ( proto eukaryote cellen ) namen deze cellen in of verzwolgen deze aŽrobische bacteriŽn en ontwikkelden een gezamenlijke nuttige relatie.
Hoe konden beide soorten daar voordeel uit halen ?  De ingenomen aŽrobische bacterie ontving voedsel van de gast , terwijl de gast energie verkreeg door de aŽrobische activiteit van de bacterie. Hoewel er vele toepassingen zijn van de symbiose theorie van de cel evolutie , is het onderwerp van deze discussie het ontstaan en de functie van de mitochondriŽn in eukaryote cellen.

In het hierboven gestelde scenario was de aŽrobische bacterie die door de anaŽrobische bacterie was ingenomen , een proto mitochondrion. Met andere woorden , een organisme die het mogelijk maakte energie te produceren uit zuurstof. 
Symbiose , de relatie waarbij beide soorten een gezamenlijk voordeel behalen, zoals hierboven beschreven, wordt door sommigen beschouwd als het proces waarbij mitochondriŽn organellen werden in eukaryote cellen.
Voordat we verder gaan graven in het bewijs voor deze theorie, moeten we eerst eens kijken naar de functie en structuur van de mitochondriŽn zoals we die vandaag de dag in onze cellen aantreffen.

MitochondriŽn zijn eukaryote organellen die de oxidatieve ademhaling uitvoeren, de laatste stap in de cellulaire ademhaling. De oxidatieve ademhaling breekt pyruvaat af die in de glycolyse wordt gevormd waarbij kooldioxide wordt gevormd  en produceert de grootste hoeveelheid  ATP in de cellen.

In eukaryote cellen is zuurstof nodig , omdat mitochondriŽn zuurstof  gebruiken als de uiteindelijke elektronen acceptor in de elektronen transportketen, die tenslotte resulteert in een protonen gradiŽnt die de ATP synthese aandrijft.

MitochondriŽn zijn in verschillende hoeveelheden aanwezig in verschillende eukaryote cellen . Cellen die veel energie nodig hebben zoals spierweefsel en de lever hebben verhoudingsgewijs meer mitochondriŽn dan bijvoorbeeld cellen die minder energie nodig hebben zoals botweefsel.

Hoe is het mitochondrion opgebouwd? De kenmerken die we hier bekijken zijn de omvang van het mitochondrion, de membraan structuur, proteÔnen status en genetische informatie.

MitochondriŽn zijn een van de grootste organellen in eukaryote cellen met een omvang van 0,3-1,0 micrometer tot 5-10 micrometer. Het heeft twee membranen waarvan de binnenste sterk geplooid is en cristae worden genoemd. De cristae zijn het startpunt voor enzymen en elektronendragers
( cytochromen ) die verantwoordelijk zijn voor de elektronen transport en de oxidatieve fosforylering.

Vergeleken met alle andere organellen in de cel zijn mitochondriŽn uniek omdat ze hun eigen DNA bevatten, dat wil zeggen , gescheiden van het DNA in de celkern. Enkele proteÔnen van het mitochondrion worden door ribosomen in het mitochondrion geproduceerd , overeenkomstig zijn eigen onafhankelijk DNA.

Wat is nu het bewijs die de endosymbiose theorie van het mitochondrion en de eukaryote cel ondersteunt? Enkele van de meest overtuigende bewijzen van de symbiose theorie werd hierboven reeds genoemd. Indien mitochondriŽn eens vrij levende bacteriŽn waren, bestaat de mogelijkheid dat er overblijfselen van hun vroegere conditie zijn overgebleven , ondanks dat ze vandaag de dag organellen zijn. Hieronder zullen we 6 punten bespreken:
  1. In het algemeen genomen hebben mitochondriŽn en bacteriŽn dezelfde grootte. Dit kan niet worden gezegd van de andere organellen in de eukaryote cel.
     
  2. Zoals  bacteriŽn hebben ook  mitochondriŽn dubbele membranen. De samenstelling van de lipiden van de membranen laten geen overeenkomsten zien met het cytoplasma van de eukaryote cel. Indien mitochondriŽn evolueerden binnen een proto eukaryote cel , dan zou men verwachten dat de samenstelling van de membranen uit het zelfde materiaal opgebouwd zou zijn. Het blijkt echter dat de samenstelling van de mitochondriŽle membranen , wat de samenstelling van lipiden betreft , meer op bacteriŽle membranen lijken. (Margulis, 1981, p. 217).
     
  3. Ook de sterke plooien van de binnenste membraan bepleit voor de symbiose theorie. Volgens Margulis zijn de plooien aanpassingen die als doel het vergroten van de oppervlakte hebben voor de oxidatieve enzymen.; analoog aan de evolutie van mesosomale membranen van vele prokaryote cellen. (Margulis, 1981, p. 208). Verder houden de plooien de verschillende enzymen gescheiden overeenkomstig het gebruik, net als  bacteriŽn doen.
     
  4. De mitochondriŽle ribosomale RNA reeks heeft meer weg van bacteriŽn dan van ribosomen in het eukaryote cytoplasma. Bijvoorbeeld : , n-formylmethionyl transfer RNA wordt alleen gevonden in mitochondriŽn en bacteriŽn. (Dyer and Obar, 1985, p. 78).
     
  5. Niet alleen bevatten mitochondriŽn hun eigen DNA, maar het is ook cirkelvormig, net als het DNA van bacteriŽn. Verder is de verhouding van guanine-cytosine base pairs in het mitochondriŽle DNA verhoudingsgewijs hoger , net als bacteriŽn, dan als het DNA in de celkern. (Margulis, 1981, p. 206).
     
  6. Volgens Margulis lijkt de deling van mitochondriŽn meer op de reproductie van bacteriŽn.
    Zij schrijft : "Genetic recombination in (mitochondria) is far more reminiscent of phage and bacterial sexuality than it is of eukaryotic nuclear sexual behavior" (Margulis, 1981, p. 218).
Meer ondersteunend bewijs voor de symbiose theorie volgt uit het feit dat mitochondriŽle ribosomen vergelijkbare antibiotische gevoeligheden hebben met bacteriŽle ribosomen dan met eukaryote ribosomen.
Bijvoorbeeld : cycloheximide blokkeert eukaryote ribosomen door de uitwerking op de overdracht van tRNA, maar het heeft geen uitwerking op mitochondriŽn en bacteriŽn.
Aan de ander kant zullen stoffen  die de prokaryote synthese blokkeren, maar niet de eukaryote synthese, ook de mitochondriŽle synthese blokkeren, bijvoorbeeld erythromycine en  tetracycline (Margulis, 1981, p. 217-218).

De structurele overeenkomsten tussen mitochondriŽn en bacteriŽn zijn overweldigend , maar zeker niet afdoende.
Velen betwijfelen de mogelijkheid van de symbiose theorie Ö. Dat er een vrij levende proto mitochondrion bestond ten tijde van de opbouw van zuurstof in de atmosfeer Ö, dat het op de een of andere manier een proto eukaryote cel binnendrongÖ., dat het een partner was in een symbiotische relatie die uiteindelijk resulteerde in een proto mitochondrion, daarbij zijn autonomie aan een grotere cel gevend en de weg vrij makend voor de eukaryote celÖ.. wordt dit te veel? Omdat evolutie in vele opzichten de historie is van verschillende chemische reacties van de formatie van de aarde tot de biochemische reacties in levende cellen , zullen we de mogelijkheid van de symbiose theorie eens bekijken.

Ten eerste is het niet ondenkbaar dat vrij levende aŽrobische bacteriŽn die hoge energie moleculen zoals ATP produceren , een relatie aangaan waarbij die energie kan worden gebruikt.
Ten tweede moet de productie van al die energie een enorme input van energie hebben vereist. Bijvoorbeeld een voldoende, beschikbare en efficiŽnte voedselbron.
Ten derde,  de komst van zuurstof in de atmosfeer, dat een giftig gas was voor de meerderheid van de organismen op dat moment op aarde, vereiste een nieuwe vorm van stofwisseling , gebaseerd op een nieuwe chemie.

Ten slotte zouden proto eukaryote cellen die geen   mogelijkheid hadden zuurstof in de atmosfeer om te zetten , moeilijk kunnen overleven. De basis voor de symbiose is duidelijk : anaŽrobische organismen leverden een constante bron van voedsel en fosfolipiden voor zowel de mitochondriŽle membranen als voor bacteriŽn. (Crawford and Marsh, 1995, p. 71-72). Als tegenprestatie stelde de energie die vrijkwam bij de ademhaling van zuurstof, de gast in staat te overleven en zich verder aan te passen aan de nieuwe condities op de aarde.

De symbiose theorie wordt gestaafd door natuurlijke , geobserveerde voorbeelden van symbiotische relaties.
Bepaalde zeevissen zijn in staat licht te emitteren vanwege de aanwezigheid van lichtgevende bacteriŽn in hun binnenste. Deze lichtgevende bacteriŽn leven ook vrijelijk in zeewater, maar geven dan geen licht. (Dyer and Obar, 1985, p. 127).
Andere voorbeelden van symbiose zijn de relaties tussen verschillende schimmels en cyanobacteriŽn, algen en planten en bacteriŽn en zoogdieren. (Margulis, 1981, p. 165).
Hoewel de transformatie van deze symbionten een enorme stap is , als deze al heeft plaatsgevonden,  vond deze wel plaats over een periode van miljoenen jaren.

Om de hierboven genoemde redenen kan men de theorie,  dat mitochondriŽn evolueerden uit vrij levende aŽrobische bacteriŽn tot  organellen in de eukaryote cel, niet negeren.
De vraag blijft echter , hoe en uit wat konden proto mitochondriŽn evolueren naast blauw groene algen? Op welke manier drongen de proto mitochondriŽn de grotere aŽrobische cel binnen? 
Konden voorbeelden van vrij levende proto mitochondriŽn overleven?
Bestaan zij of hun nakomelingen vandaag de dag nog? 
Zijn andere eukaryote organellen ook afgeleid van vrij levende organismen ?

Vanwege de bewijzen kan men de symbiose theorie niet negeren.

 

REFERENCE CITATIONS

1. Crawford, Michael and David Marsh, 1995. Nutrition and Evolution, p. 65-83. Keats Publishing, Inc., New Canaan, CT.

2. Dyer, Betsey Dexter and Robert Obar (editors), 1985. The Origin of Eukaryotic Cells, Van Nostrand Reinhold Company, Inc., NY. Papers by:

a.) GoksÝyr, J., 1967, "Evolution of Eucaryotic Cells;"

b.) Schwartz, R.M. and M.O. Dayhoff, 1978, "Origins of Prokaryotes, Eukaryotes, Mitochondria, and Chloroplasts;"

c.) Raven, P.H., 1970, "A Multiple Origin for Plastids and Mitochondria;"

d.) Doolittle, W.F., 1980, "Revolutionary Concepts in Evolutionary Cell Biology;" and

e.) Smith, D.C., 1979, "From Extracellular to Intracellular: The Establishment of a Symbiosis."

3. Margulis, Lynn, 1981. Symbiosis in Cell Evolution, p. 206-227. W. H. Freeman and Company, San Francisco.

4. Prescott, L.M., J.P. Harley and D.A. Klein, 1996. Microbiology, third edition. Wm. C. Brown   Publishers, Dubuque, IA


Het mitochondrion:

De uitwendige vorm van  mitochondriŽn is variabel;  van ongeveer bolrond tot zeer langwerpig. MitochondriŽn zijn na de celkern de grootste organellen in dierlijke cellen.

De mitochondriŽn variŽren in diameter van 0,5 tot 1 micrometer en kunnen tot 7 micrometer lang zijn. ( 1 micrometer is 1 miljoenste meter ).

MitochondriŽn zijn nog juist onder de lichtmicroscoop herkenbare lichaampjes, omgeven door een dubbele membraan . Beide membranen zijn 4Ė6 nanometer dik, met een tussenruimte van 6Ė9 nm. ( 1 nanometer is 1 miljardste meter ) .
Beide mitochondriŽle membranen hebben belangrijke verschillen in hun samenstelling. De buitenste membraan bevat een transport proteÔne die porin wordt genoemd. Daardoor wordt de buitenste membraan doorlaatbaar voor alle moleculen die kleiner of gelijk zijn dan 5000 Dalton ( een eenheid van moleculair gewicht ; Hierbij is 1 dalton gelijk aan 1 atomaire massa-eenheid en deze is weer gedefinieerd als 1/12 van de massa van een neutraal 12C atoom.). Porine ( VDAC )  is een proteÔne die watergevulde transmembrane kanalen vormt, waardoor ionen van niet specifieke moleculen het membraan kunnen passeren. Ook bevat dit membraan proteÔnen die substraten van lipiden om kunnen zetten in vormen die gebruikt kunnen worden in de matrix.

De ruimte tussen de binnenste en buitenste membranen ( intermembrane space ) bevatten enzymen die ATP gebruiken om andere nucleotiden te fosforyleren.

De binnenste membraan bevat een hoog gehalte aan cardiolipin , waardoor de binnenste membraan ondoorlaatbaar is voor ionen. Cardiolipine is een fosfolipide : diphosphatidyl glycerol .
De binnenste membraan is permeabel voor O2 , CO2 en H2O. Verder bevat dit membraan specifieke transport proteÔnen voor moleculen die nodig zijn voor de mitochondriŽle enzymen in de matrix ( ATP, ADP , pyruvate , Ca2+  en  fosfaat ).
De binnenste membraan bevat de proteÔnen die de oxidatieve reacties uitvoeren van de ademhalingsketen. Ook bevat dit membraan  het complex ATP synthetase die de ATP maakt.
De binnenmembraan is sterk geplooid, de plooien (cristae mitochondriales) staan vaak ongeveer loodrecht op de wand. Het doel van deze plooien is een veel groter oppervlak te creŽren , waardoor meer werk kan worden verricht in een kleine ruimte.

De matrix ( de ruimte binnen de binnenste membraan ) is de plaats waar de citroenzuurcyclus plaatsvindt , verder bevat deze ruimte DNA , speciale mitochondriŽle ribosomen , tRNA en verschillende enzymen die nodig zijn voor het mitochondriŽle gen.

 

mitochondrion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 



 

MitochondriŽn Elektron Microscopic Atlas : MitochondriŽn



Ze hebben een autonoom karakter: ze bevatten DNA, beschikken over een eigen RNA-synthese en bezitten ribosomen (die sterk overeenkomen met ribosomen van bacteriŽn).

MitochondriŽn zwellen op en krimpen in als respons op verschillende hormonen en drugs en tijdens de synthese van ATP. Dit opzwellen en inkrimpen lijkt gerelateerd te zijn aan de beweging van water door de cellen.

MitochondriŽn kunnen zich, evenals de kern en de plastiden, alleen vermeerderen door deling. MitochondriŽn delen zich op een manier die morfologisch lijkt op de manier zoals bacteriŽn zich delen.

De aantallen mitochondriŽn worden geregeld door autofagie; dit is een proces waarbij de lysosomen betrokken zijn.

MitochondriŽn bevatten o.a. de enzymen van de citroenzuurcyclus en van de ademhalingsketen (eindoxidatie), inclusief die voor de vorming van het energierijke ATP en ook die voor de afbraak van vetzuren.

Een deel van deze enzymen is aan de cristae mitochondriales gebonden. 

MitochondriŽn kunnen vele verschillende vormen aannemen en dienen voor een groot aantal verschillende functies. Elke vorm van het mitochondrion is karakteristiek voor de cel  waarin het verblijft. Er zijn ongeveer 250 verschillende typen cellen in ons lichaam.

Er zijn verschillende mitochondriŽn met specifieke metabole functies voor veel van de 250 typen cellen in ons lichaam. 

MitochondriŽn zijn in staat hun structuur aan te passen om tegemoet te komen aan veranderende omstandigheden van de cel. Ook kan er in bepaalde gevallen een toename van de cristae plaatsvinden, of een verandering van de vorm van het mitochondrion die resulteert in een groter actief oppervlak voor de omzetting van energie.

Een mitochondrion kan versmelten met een andere mitochondrion, of kunnen in grootte toenemen , waarbij " giant mitochondria " of  " megamitochondria " worden gevormd. 

Er wordt een toename van het aantal mitochondriŽn gegenereerd in situaties van hoge metabole activiteit.

Aantallen mitochondriŽn kunnen afnemen door pycnose ( degeneratieve verdichting van de celkern ) , door opzwellen of door de formatie van autofagolysosomen.

Men denkt dat de levensduur van mitochondriŽn  tussen  5 en  12 dagen ligt.

Voor de biogenese van mitochondriŽn is het noodzakelijk dat enige honderden genen gecoŲrdineerd tot expressie komen.

De meeste mitochondriale componenten worden gecodeerd in de kern, slechts enkele op het mitochondriale DNA.

De meeste cellen met een celkern bevatten in het cytoplasma  ( protoplasma of vloeibare gedeelte van de cel) 500 tot 2000 mitochondriŽn . Sommige cellen hebben maar een paar mitochondriŽn. Bloedplaatjes hebben maar twee tot zes mitochondriŽn. Rode bloedlichaampjes hebben geen mitochondriŽn .Grotere aantallen zijn er voornamelijk te vinden  in de organen in het lichaam die veel energie nodig hebben , zoals het hart, het brein,de lever ,de skeletspieren, inwendige klieren en het beenmerg. Dit zijn dan ook de orgaansystemen die in het algemeen betrokken zijn bij de mitochondriŽle ziekten.

De gedachte dat mitochondriŽn alleen als energiefabriekjes voor de cel fungeren is een misvatting.

Er zijn ongeveer 3000 genen nodig om een mitochondrion te maken. Het mitochondriŽle DNA codeert maar voor 37 van deze genen. De resterende genen worden gecodeerd in de celkern en de resulterende proteÔnen worden naar het mitochondrion getransporteerd.
 

Enkele algemene kenmerken van het mitochondriŽle DNA (mtDNA):

  • 2 tot 10 kopieŽn in elke mitochondrion
  • mtDNA codeert voor 37 genen.
    - codeert voor 13 subeenheden die zich alle 13 in de mitochondriŽle ademhalingsketen complex bevinden.
    - 22 tRNA genen die verantwoordelijk zijn voor de genetische code
    - 2 rRNA genen ten behoeve van de mitochondriŽle ribosomen
  • MitochondriŽle DNA variatie:
    - heteroplasmie: een individuele cel bevat verschillende mtDNA populaties. ( kan voorkomen bij enkele mtDNA mutaties of vanwege de aanwezigheid van meerdere mitochondriŽn in een enkele cel die elk verschillende mtDNA kopieŽn bevat).
    - homoplasmie: gelijksoortige mtDNA's
     

Mitochondrial DNA (mtDNA): General features ( Neuromuscular Disease Center, Washington University,
St. Louis, MO  USA )


Maar ongeveer 3 % van de genen die nodig zijn om een mitochondrion te maken ( 100 van de 3000 ) zijn toegewezen om ATP te maken. Meer dan 95 % ( 2900 van de 3000 ) zijn betrokken bij andere functies gebonden aan de speciale taken van de cel waarin het mitochondrion verblijft. Deze taken veranderen naarmate ons lichaam zich ontwikkeld van embryo naar volwassene en onze weefsels groeien en zich aanpassen aan onze omgeving. Deze andere , niet ATP gerelateerde functies, zijn innig betrokken bij de meeste belangrijke metabole paden die door de cel gebruikt worden, om zijn moleculaire bouwsteentjes op te bouwen , af te breken of te recyclen. 

Cellen kunnen zonder mitochondriŽn geen RNA en DNA maken die ze nodig hebben om te groeien en te functioneren. De bouwstenen voor RNA en DNA zijn purinen  en pyrimidines.

MitochondriŽn bevatten de "rate-limiting" enzymen van de pyrimidine biosynthese en haem synthese die nodig zijn om hemoglobine te maken.

MitochondriŽn in de lever zijn gespecialiseerd om ammoniak in de ureum-cyclus om te zetten. MitochondriŽn zijn ook nodig voor de cholesterol stofwisseling, voor de synthese van testosteron en oestron  en voor de neurotransmitter stofwisseling.

 

Adenosinetrifosfaat ( ATP ):

ATP werd in 1929 ontdekt door de Duitse chemicus Karl Lohman.

Synoniemen voor ATP:

ATP; adenosine 5'-triphosphate; dATP; 5'-adenylate triphosphate; 5'-rATP; rATP; 5'-dATP;
5'-deoxyadenylate triphosphate; deoxyadenosine 5'-triphosphate; deoxyadenosine triphosphate; Adenosine 5'-triphosphate disodium salt (ATP)

Bruto formule : C10H16N5O13P3
Adenosinetrifosfaat


 

 
Adenosinetrifosfaat
 


Adenosinetrifosfaat ( ATP ) is een nucleotide ( stof opgebouwd uit een stikstofrijk molecuul (( purine - of pyrimidine-base )) , een suikermolecuul  en fosforzuur ) dat als co-factor bij vele enzymatische reacties in het lichaam wordt gebruikt.

ATP wordt uit adenosinedifosfaat ( ADP )  gevormd bij de oxidatie van suikers, eiwitten en vetten en wordt verbruikt bij energiebehoevende processen in de cel.

ATP wordt beschouwd als een zgn. energierijke verbinding, omdat bij de hydrolyse van de trifosfaatgroep energie vrijkomt die voor andere doeleinden in het metabolisme gebruikt kunnen worden. Daardoor is deze verbinding geschikt om energie te leveren bij de spiercontractie, actief transport , signaalversterking, om proteÔnen te synthetiseren, of voor het kopiŽren van DNA, en de opbouw van nieuwe organellen en het pompen van water door membranen en de verplaatsing van cellen.

De hydrolyse van de fosfaatanhydridefunctie in ATP is een thermodynamisch gunstige reactie; de energie die hierbij vrijkomt maakt het mogelijk dat in het metabolisme een thermodynamisch ongunstige reactie toch kan plaatsvinden door deze te koppelen aan de hydrolyse van een voldoend aantal moleculen ATP. In de biosynthese worden daartoe niet-reactieve verbindingen met ATP eerst omgezet in reactieve tussenproducten die daarna vlot de vereiste reactie kunnen geven. Veel voorkomend is de omzetting door ATP van een hydroxylgroep van een alcohol of een carbonzuur in een fosfaatgroep, waarbij dan  respectievelijk een fosfaatester of een reactief acylfosfaat  ontstaat. De hydroxylgroep met zijn slechte vertrekkende eigenschappen wordt in beide gevallen omgezet in een goede vertrekkende groep, namelijk in het fosfaatanion.

Naast de energievoorziening helpen mitochondriŽn ook bij de regulatie van concentraties  calcium en andere elektrisch geladen deeltjes in het cytoplasma. Ook recyclen zij- en breken zij de energie in vetzuren en aminozuren af
.
Hoewel de mitochondriŽn al vanaf het jaar 1880 onderzocht worden, duurde het vele jaren voordat wetenschappers het functioneren van dit organel begrepen. Het proces waarbij de mitochondriŽn zuurstof gebruiken om de chemische energie , die is opgeslagen in voedsel, vrij te maken , wordt cellulaire ademhaling genoemd. ( cellular respiration ).

In de vroege jaren 1900 werd ontdekt dat de biochemische reacties van dit type ademhaling in twee hoofdgroepen vallen : het koolstof traject , waarin suiker wordt afgebroken tot kooldioxide en waterstof ; en het waterstof traject waarbij waterstof in stappen wordt omgezet in zuurstof , waarbij water wordt gevormd en energie vrijkomt.

In het waterstof traject passeren de elektronen van waterstof de " elektronen transportketen " . Deze elektronen transportketen bestaat uit 5 enzymcomplexen. Tijdens het transport van deze elektronen door de elektronen transportketen, geven de elektronen een deel van hun energie af. Deze energie wordt dan opgeslagen in moleculen ATP. Aan het einde van de keten zijn voor elke molecuul suiker, 38 moleculen ATP gevormd.


De overall energiebalans per glucose molecuul is:

 

  Aerobisch Anaerobisch
2 ATP gebruikt in de glycolyse - 2  ATP - 2  ATP
4 ATP gevormd in de glycolyse + 4 ATP + 4 ATP
2 NADH2 gevormd in de glycolyse via elektronentransportketen + 6 ATP  
8 NADH2 gevormd in de citroenzuurcyclus via de e.t. + 24 ATP  
2 GTP in de citroenzuurcyclus + 2 ATP  
2 FADH2 in de citroenzuurcyclus via de elektronentransportketen + 4 ATP  
     
Totaal : 38 ATP 2 ATP


 

Soms wordt een totaal van 36 ATP aangehouden, omdat bekend is dat in eukaryote cellen het gereduceerde NAD, dat gevormd is door de glycolyse in het cytoplasma, actief getransporteerd moet worden over de mitochondriŽle membraan om beschikbaar te komen voor de elektronentransportketen.

Het actieve transport over het membraan kost 1 ATP voor elk NADH dat getransporteerd wordt. Wanneer men zo wil redeneren , moet men ook het actieve transport van andere moleculen in ogenschouw nemen. ( pyruvaat ? , fosfaat ? , Mg+ etc ).

Het juiste netto resultaat van ATP is onbekend , maar moet worden beschouwd als minder dan 36.

MitochondriŽn zijn verbazingwekkend efficiŽnt bij de omzetting van de chemische energie in suiker tot ATP. Een verbrandingsmotor  wordt al efficiŽnt beschouwd , als het 25 procent van de chemische energie die is opgeslagen in gasolie, omzet in bewegingsenergie.

MitochondriŽn echter, zetten 54 procent van de energie die is opgeslagen in suiker, om in ATP.

Hoewel het al lang werd vermoed werd pas in 1988  bewezen dat defecten in mitochondriŽle genen konden leiden tot erfelijke ziekten. In 1988 toonde Douglas Wallace van de Emory University aan dat de zeldzame ziekte " Leber's hereditary optic neuropathy " werd veroorzaakt door mutaties in het mitochondriŽle DNA.
 

Het verschil tussen de mitochondriŽle en peroxisomale β-oxidatie:

MitochondriŽn oxideren korte- , midden - en grotendeels lange keten vetzuren, terwijl peroxisomen de meeste zeer lang keten vetzuren en sommige lange keten vetzuren oxideren.
MitochondriŽn gebruiken een acyl-CoA dehydrogenase om acyl-CoA om te zetten tot enoyl-CoA. Dit enzym transporteert de elektronen naar FAD en vervolgens naar de elektronentransportketen. Peroxisomen gebruiken een acyl-CoA oxidase welke uiteindelijk de elektronen naar zuurstof transporteert, waarbij waterstofperoxide wordt gevormd die weer door catalase wordt omgezet in water en zuurstof. Verder worden de mitochondriŽle en peroxisomale enzymen gecodeerd door verschillende genen.


De mitochondriŽle vetzuuroxidatie:

Het carnitine palmitoyltransferase systeem en de beta-oxidatie:

De hoofdbron voor de energie productie in de cel is de mitochondriŽle beta-oxidatie van lang-keten vetzuren. Lang-keten vetzuren kunnen niet direct de mitochondriŽle membranen passeren en moeten eerst worden omgezet. Dit in tegenstelling tot de kort - keten  en middellange  - keten vetzuren die door diffusie de membranen kunnen passeren. 

De oxidatie van lang-keten vetzuren  in het mitochondrion worden gekatalyseerd door de enzymen CPT I en CPT II . Samen met acyl CoA synthetase en  carnitine-acylcarnitine translocase verzorgen zij het transport van vetzuren over de membranen van het mitochondrion naar de mitochondriŽle matrix, waar deze vetzuren uiteindelijk worden omgezet in energie in de vorm van ATP. 

Om de mitochondriŽle membranen te kunnen passeren , worden de lang-keten vetzuren eerst geactiveerd door coŽnzym A en dan verbonden met L-carnitine, een reactie die gekatalyseerd wordt door het enzym carnitine palmitoyltransferase ( CPTase ). 

Een deel van de CPTase activiteit ( CPT I ) is geassocieerd met de buitenste mitochondriŽle membraan en katalyseert de vorming van palmityl-carnitine. Palmityl-carnitine kan als carnitine ester de buitenste membraan passeren.

Een andere activiteit van CPTase ( CPT II ) wordt geassocieerd met de binnenste mitochondriŽle membraan . CPT II zet in het mitochondrion  palmityl-carnitine om in palmityl-CoA.

Tot slot initiŽren CPT II en carnitine-acylcarnitine translocase de mitochondriŽle oxidatie van lang-keten vetzuren.

Het Carnitine Palmitoyltransferase ( CPT ) systeem, heeft betrekking op twee verschillende proteÔnen, die gelokaliseerd zijn op de buitenste -  en binnenste  mitochondriŽle membranen.

CPT I wordt op de buitenste mitochondriŽle membraan gevonden en CPT II wordt op de binnenste mitochondriŽle membraan gevonden.

CPT II wordt in alle cellen gevonden.

Van CPT I bestaan twee weefsel-specifieke isoformen, die L-CPT I en M-CPT I worden genoemd.

L-CPT I wordt voornamelijk in de lever gevonden. M-CPT I wordt voornamelijk in de spieren gevonden.

Het gen dat voor L-CPT I codeert, wordt CPT1A genoemd. Het gen dat codeert voor M-CPT I , wordt CPT1B genoemd. Het gen dat voor CPT II codeert, wordt CPT2 genoemd.

Het gen dat codeert voor CPT I is gelokaliseerd op chromosoom 11q13. Het gen dat codeert voor CPT II , is gelokaliseerd op chromosoom  1p32.

De officiŽle naam voor het enzym carnitine palmitoyl transferase is carnitine O-palmitoyltransferase.
EC nummer 2.3.1.21
Het enzym katalyseert de volgende reactie:
Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine

Stoornissen in dit systeem leiden tot de carnitine palmitoyltransferase stoornissen.
 

De mitochondriŽle β-oxidatie spiraal:
 

De beta-oxidatie: de afbraak (dehydrogenering ) vindt plaats tussen de alfa en bŤta koolstofatomen  ( C2 en C3 ) in een FAD gebonden reactie, die gekatalyseerd wordt door acyl CoA dehydrogenase.

De producten van de beta-oxidatie zijn acetyl CoA, FADH2, NADH en H+.

Acetyl CoA is acetyl  coŽnzym A; FADH2 is de gereduceerde vorm van flavine adenine dinucleotide en NADH is de gereduceerde vorm van nicotinamide adenine dinucleotide.

De bŤtaoxidatie spiraal is een cyclus waarin acyl-CoA esters steeds weer de cyclus doorlopen totdat ze volledig geoxideerd zijn. Bij elke omgang in de cyclus wordt de ketenlengte met twee koolstofatomen   verkort .
Als voorbeeld kijken we eens naar Palmitoyl-CoA die een ketenlengte van 16 koolstofatomen heeft.
  
De overall reactie is :

7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoASH + H2O + H(CH2CH2)7CH2CO-SCoA > 8 CH3CO-SCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

Palmitoyl-CoA maakt 7 omgangen in de bŤtaoxidatie spiraal door. Bij elke omgang wordt de ketenlengte twee koolstofatomen korter, waarna er uiteindelijk 8 delen met een ketenlengte van twee koolstofatomen overblijven.

In de meeste weefsels zoals het hart en de spieren, worden deze 8 delen  als acetyl-CoA in de citroenzuur cyclus  uiteindelijk omgezet in kooldioxide en water. In de lever en de nieren wordt acetyl-CoA uit de β-oxidatie omgezet in ketonen die daarna voor de uiteindelijke oxidatie worden getransporteerd naar bijvoorbeeld het brein en de spieren.

FADH2 , NADH en H+ worden geoxideerd in de elektronen transportketen waarbij ATP wordt gevormd.

Elke ronde van de Ŗ-oxidatie-spiraal wordt gereguleerd  door een reeks van enzymen, waarvan sommige  specificiteit bezitten voor de ketenlengte van het acyl-CoA vetzuur.

Voor een verzadigd acyl-CoA vetzuur  (zoals bijvoorbeeld palmitoyl-CoA ( C16 )) worden vier  enzymstappen gevolgd, te weten die van:

  1. acyl-CoA dehydrogenase
     
  2. enoyl-CoA hydratase
     
  3. Ŗ-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase
     
  4. Ŗ-ketoacyl-CoA thiolase

De ketenlengte-specifieke acyl-CoA dehydrogenase enzymen zijn flavoproteÔnen; in het proces waarbij een dubbele binding gevormd wordt tussen het a- en Ŗ- koolstofatoom van een acyl-CoA-vetzuur (en waarbij dus het corresponderende enoyl-CoA-vetzuur ontstaat), worden de vrijgekomen elektronen afgegeven aan ETF (elekton transfer proteÔn) of ETF-dehydrogenase; dit complex legt de link tussen Ŗ-oxidatie en ademhalingsketen.

De tweede reaktie in de Ŗ-oxidatie wordt gekatalyseerd door enoyl-CoA hydratase (crotonase). Het enoyl-CoA-vetzuur wordt hierbij gehydrateerd tot een L-Ŗ-hydroxyacyl-CoA-vetzuur.

Vervolgens katalyseert Ŗ-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (bestaande uit 1 of meer enzymen) in een NAD+-afhankelijke reaktie, oxidatie van de hydroxy-groep tot een ketogroep.

Bij de laatste reaktie, die gekatalyseerd wordt door Ŗ-ketoacyl-CoA thiolase (ook weer bestaand uit 1 of meer enzymen) wordt in aanwezigheid van gereduceerd CoA, de a-Ŗ binding verbroken.
De twee produkten die bij deze reaktie ontstaan zijn acetyl-CoA, en een acyl-CoA vetzuur dat 2 koolstofatomen korter is dan het oorspronkelijke substraat.

Zolang acyl-CoA-vetzuren een acetyl-CoA fragment af kunnen splitsen, kunnen ze de Ŗ-oxidatie blijven doorlopen.

Er bestaan drie acyl-CoA dehydrogenase enzymen, die ieder een verschillende ketenlengte-specificiteit bezitten; hoewel er overlap bestaat tussen deze enzymen, kan gezegd worden dat in de lever (V)LCAD ((Very) Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase) de eerste reaktie in de Ŗ-oxidatie katalyseert voor acyl-CoA-vetzuren met een ketenlengte van 18 tot 12 koolstofatomen.

MCAD (Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase ) herkent acyl-CoA-vetzuren met een ketenlengte variŽrend van 14 tot 4 koolstofatomen, en SCAD ( Short Chain Acyl-CoA Dehydrogenase ) herkent alleen vetzuurketens van 4en 6 koolstofatomen.

Vetzuren met een oneven ketenlengte worden ook in de bŤta-oxidatie spiraal afgebroken tot er een molecuul met 3 koolstofatomen overblijft. Dit molecuul ( propionyl CoA ) kan niet verder in de bŤta-oxidatie spiraal worden afgebroken, maar wordt omgezet tot succinyl CoA  ( barnsteenzuur CoŽnzym A ) en wordt vervolgens verder omgezet in de citroenzuurcyclus.

 

 

Onverzadigde vetzuren:

Onverzadigde vetzuren zijn vetzuren die een of meer dubbele bindingen in hun alkyl-keten hebben.
Meervoudig onverzadigde vetzuren met twee dubbele bindingen hebben normaal gesproken een dubbele binding op C9 - C10 in de alkyl-keten en een dubbele binding 3 C verder in de keten op C12- C13.
De bŤtaoxidatie van deze vetzuren wordt doorlopen tot het punt waarop de normale enzymen van de bŤtaoxidatie een dubbele binding tegen komen. De enzymen van de bŤtaoxidatie zijn niet in staat om op substraten te reageren die een dubbele binding hebben tussen de bŤta en gamma C-atomen.
Om dit probleem op te lossen, verplaatst het enzym enoyl-CoA isomerase de dubbele binding een C atoom verder naar het einde van de alkyl-keten, waarna de bŤtaoxidatie weer een ronde verder ( en een deel van de tweede ) kan verlopen tot de volgende dubbele binding wordt aangetroffen waarna het enzym 2,4 dienoyl-CoA reductase het vetzuur reduceert waarbij een trans-3-dubbele binding ontstaat. Het enzym  3,2 enoyl-CoA isomerase verplaatst deze dubbele binding verder naar het einde van de vetzuurketen, waar het vetzuur als substraat voor de normale bŤtaoxidatie enzymen kan dienen.

 

Carnitine ( L-Carnitine = levo carnitine )

Historie:

  • 1905: W. Gulewitsch en R. Krimberg ontdekken de stof carnitine in  een vleesextract .
     
  • 1927: Tomita en Sendju  ontdekken de chemische structuur C7H15NO3 
     
  • In 1948 werd een nieuwe vitamine ontdekt die essentieel was voor de groei van de gele meelworm. Men noemde deze vitamine naar de Latijnse naam van de meelworm ( Tenebro mollitor): vitamine BT.
     
  • In 1952 werd vitamine BT geÔdentificeerd als carnitine.
     
  • 1955: ontdekking van het enzym carnitine acyltransferase.
     
  • 1958: I.B. Fritz ontdekt dat carnitine de lange keten vetzuuroxidatie stimuleert in de mitochondriŽn.
     
  • 1963: Ontdekking van het enzym carnitine palmitoyltransferase.
     
  • 1973: eerste artikelen over aangeboren stoornissen in de carnitine stofwisseling.
     
  • 1975: Ontdekking van het enzym carnitine acylcarnitine translocase.
     
  • Ontdekking van de remming van CPT-I door malonyl CoA
     
  • 1977: Ontdekking van CPT II deficiŽntie met normale CPT I.
     
  • 1982: Ontdekking van een carnitine transportdefect als primaire oorzaak van carnitine deficiŽntie.
     
  • 1987: lokalisatie van CPT I in de buitenste mitochondriŽle membraan.
     
  • 1991: ontdekking van een fatale vorm van CPT II deficiŽntie.
     
  • 1992: ontdekking van carnitine acylcarnitine translocase deficiŽntie.

 

Carnitine ( 3-hydroxy-4-trimethyl aminoboterzuur : C7H15NO3  ) is een kleine, water oplosbare, quaternaire stikstof bevattende stof . Het wordt in het lichaam in de lever, het brein en de nieren gesynthetiseerd uit lysine en methionine ( met cofactoren zoals ascorbinezuur, niacine , vitamine B6 en gereduceerd ijzer ).

Carnitine komt zowel in de L-vorm als in de D-vorm voor.

De L- vorm ( L-carnitine )  is de biologische actieve vorm.



Hoewel de mens in staat is carnitine uit lysine en methionine te synthetiseren, moet tweederde van de benodigde carnitine uit het voedsel gehaald worden.

Carnitine komt  met name in rundvlees, schapenvlees en lamsvlees voor.  Melk en kaas bevatten wat minder carnitine, terwijl fruit en groenten maar minieme hoeveelheden carnitine bevatten.

Carnitine is geen aminozuur , maar een vitamine-achtige stof. Carnitine wordt niet afgebroken , maar wordt in de urine uitgescheiden als vrije carnitine en veresterde vormen van carnitine.

Carnitine functioneert in een driedelig enzymcomplex ( carnitine acyltransferase I, carnitine translocase, en carnitine acyltransferase II ) , die verantwoordelijk is voor het transport van lange keten vetzuren over de binnenste mitochondriŽle membraan.

Naast bovengenoemde sleutelfunctie speelt L-carnitine nog een rol bij enkele andere metabole functies. Carnitine verbetert de metabole flux in de citroenzuurcyclus en voorkomt de stapeling van lange keten Acyl CoA. Verder fungeert L-carnitine als drager voor acyl-deeltjes ( verkort in de peroxisomale beta-oxidatie ) van het peroxisoom naar het mitochondrion, waar deze deeltjes verder geoxideerd kunnen worden.

Carnitine is dus direct of indirect betrokken bij verschillende metabole paden en de beschikbaarheid van carnitine is een belangrijke factor die niet alleen de oxidatie van vetzuren en ketonlichamen regelt, maar ook die van glucose en andere aminozuren..


De Synthese van Carnitine in het lichaam:

  1. EC 1.14.11.8    trimethyllysine dioxygenase holoenzyme homodimer

    trimethyllysine + alpha-ketoglutarate + O2 => beta-hydroxy-trimethyllysine + succinate + CO2

    C9H20N2O2 + C5H6O5 + O2 => C9H21N2O3 + C4H6O4 + CO2

    Cofactor(s):
    Ascorbate; Iron(2+).

     
  2. EC 2.1.2.1       serine hydroxymethyltransferase holoenzyme tetramer

    beta-hydroxy-trimethyllysine => gamma-butyrobetaine aldehyde + glycine

    Cofactor(s): Pyridoxal-phosphate

     
  3. EC 1.2.1.47     4-trimethylaminobutyraldehyde dehydrogenase homotetramer

    gamma-butyrobetaine semialdehyde + NAD+ => gamma-butyrobetaine + NADH + H+



     
  4. EC 1.14.11.1    gamma-butyrobetaine hydroxylase holoenzyme dimer

    gamma-butyrobetaine + alpha-ketoglutarate + O2 => carnitine + succinate + CO2

    C7H16NO2 + C5H6O5 + O2 => C7H16NO3 + C4H6O4 + CO2

    Cofactor(s):
    Ascorbate; Iron(2+).

 

 




 

Overzicht ATP produktie




De verdeling van enkele enzymen in de mitochondriŽle compartimenten :

 
Buitenste membraan Binnenste membraan Intermembrane space Matrix
       
Cytochrome-b5 reductase NADH dehydrogenase (ubiquinone) Adenylate kinase [Pyruvate dehydrogenase(lipoamide)] kinase
Cytochrome b5 monoamine oxidase Succinate dehydrogenase Nucleoside-diphosphate kinase [Pyruvate dehydrogenase (lipoamide)]-phosphatase
Kynurine hydroxylase QH2:cytochrome c oxidoreductase Nucleoside monophosphokinase Dihydrolipoamide dehydrogenase
Glycerol-3-phosphate O-acyltransferase Cytochrome c oxidase   Holocytochrome-c synthase Aconitase
Lysophosphatidyl acyl transferase Phosphatidylserine decarboxylase  Sulfite oxidase  Isocytrate dehydrogenase     ( NAD )
Phosphatidate phosphatase beta-hydroxybutyrate dehydrogenase  Sulfite reductase  Isocytrate dehydrogenase  ( NADP )
Phospholipase A2 Pyridine nucleotide transhydrogenase Coproporphyrinogen oxidase Fumarase
Nucleoside diphosphokinase Carnitine O-palmitoyltransferase Cytochrome-c peroxidase  Glutamate dehydrogenase
Porin; Voltage-dependent anion-selective channel (VDAC) Ferrochelatase Cytochrome-b5 reductase Pyruvate carboxylase
Carnitine O-acetyltransferase  5-aminolevulinic acid synthase    Aspartate aminotransferase
 1-acylglycerophosphocholine O-acyltransferase   Isocitrate dehydrogenase (NADP+).    Ornithine carbamyl transferase
 Hexokinase  Pyrroline-5-carboxylate reductase    Carbamoyl-phosphate synthase (glutamine-hydrolysing).
 Long-chain-fatty-acid--CoA ligase     Ornithine carbamoyltransferase             Fatty acyl-CoA synthetse
 Amine oxidase (flavin-containing)         Aspartate aminotransferase    Fatty acyl-CoA dehydrogenase
 Carnitine O-palmitoyltransferase          Hexokinase    Enoyl-CoA hydratase
Phosphorylase      Inorganic pyrophosphatase             3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase
 Holocytochrome-c synthase        Citrate (si)-synthase        Acetyl-CoA C-acyltransferase
 Glycerol-3-phosphate O-acyltransferase      Enoyl-CoA hydratase            Arginase
[Cytochrome c]-lysine N-methyltransferase                 Propionyl-CoA carboxylase     RNA polymerase
Laminaribiose phosphorylase                Creatine kinase       DNA-directed DNA polymerase
 Phospholipase D  Cholesterol monooxygenase (side-chain  cleaving).      Malate dehydrogenase 
 Phospholipase C      Phospholipase A2       Glycine aminotransferase
  Lysophospholipase    H(+)-transporting ATP synthase    Ketoglutarate dehydrogenase complex 

 


 

De mitochondriŽle ademhalingsketen defecten

de elektronentransportketen defecten

de oxidatieve fosforylering

 

De elektronen transportketen.( de ademhalingsketen).

Bij de ademhaling wordt zuurstof opgenomen dat via de longen en de bloedbaan getransporteerd wordt naar de mitochondriŽn in de cel.

De functie van zuurstof  is de verschillende brandstofmoleculen te oxideren, waarbij energie vrijkomt die voor tal van processen benut kan worden. Bij deze oxidatiereacties worden uiteindelijk elektronen van een substraat overgedragen op zuurstof. In biologische oxidaties vindt deze elektronenoverdracht echter niet rechtstreeks plaats, maar verloopt via een vaste serie reacties die bekend staat als de elektronen transportketen of de ademhalingsketen.

Aan de elektronen transportketen neemt een aantal verbindingen deel die ieder voor zich goed een reversibele redoxreactie kunnen ondergaan. Iedere schakel in de keten reduceert een volgende schakel en wordt daarbij zelf geoxideerd.

Het NAD+/NADH-redoxkoppel heeft de meest negatieve reductie potentiaal en kan dus het gemakkelijkst elektronen doorgeven aan andere systemen.

Het elektronenverloop in de elektronen transportketen volgt de thermodynamisch strikt logische route van NADH ( twee elektronenoverdracht ) via de flavinen FMN of FAD naar coŽnzym Q. Dit coŽnzym draagt vervolgens de elektronen via vijf cytochromen ( b,c1,c,a en a3; ťťn-elektronprocessen ) over op zuurstof (vier-elektronenproces).

CoŽnzym Q is een knooppunt in de elektronen transportketen, want het sluist de elektronen van twee verschillende redoxpaden door naar zuurstof via het cytochromensysteem.

CoŽnzym Q is de enige verbinding in de elektronen transportketen die niet sterk gebonden zit aan een eiwit. 

De isopreenketen aan coŽnzym Q maakt de verbinding zeer apolair, waardoor deze zich gemakkelijk in de apolaire omgeving van de mitochondriŽn kan bewegen en zodoende een mobiele schakel vormt tussen flavoproteÔnen en cytochromen.

Bij het elektronentransport vindt een geleidelijke verlaging van energie plaats. Een deel van de energie wordt opgeslagen in de vorm van ATP doordat het elektronentransport in de mitochondriŽn gekoppeld is aan de productie van ATP uit ADP en fosfaat.( ATP-adenosine tri-fosfaat;ADP-adenosine di-fosfaat ).

Dit proces wordt oxidatieve fosforylering genoemd.

Reacties:

NAD+ + H+ + 2 e Ř NADH

riboflavine + 2H+ + 2 e Ř dihydroriboflavine

coŽnzym Q10 + 2H+ + 2 e Ř dihydrocoŽnzym Q10

cytochroom c (Fe3+)+ e Ř cytochroom c (Fe2+)

cytochroom a3 (Fe3+) + e Ř cytochroom a3 (Fe2+)

O2 + 4H+ + 4 e Ř 2H2O
 

De oxidatieve fosforylering ( oxidative phosphorylation or OXPHOS).

Oxidatieve fosforylering :

Oxidatie is het proces waarbij elektronen worden afgestaan en fosforylering is het proces waarbij een fosfaatgroep wordt opgenomen.

Oxidatie vindt plaats in de volgende omkeerbare reactie :

NADH + ubiquinone <=> NAD + ubiquinol

Fosforylering vindt plaats in de volgende omkeerbare reactie :

ATP + H2O <=> ADP + fosfaat

De oxidatieve fosforylering is verantwoordelijk voor de meeste ATP (adenosine tri-fosfaat) die de cellen nodig hebben. ATP is de bron van cel-energie in alle levende wezens en niet alleen noodzakelijk om te leven,  maar voor praktisch alle lichaamsfuncties, door de elektrische energie die daarvoor nodig is.

Het OXPHOS pad omvat meer dan 100 polypeptiden wiens genen of in het DNA van de celkernĖ of in het DNA van het mitochondrion gelokaliseerd zijn. De expressie van deze genen en de samenstelling van de vijf OXPHOS enzym complexen ( I t/m V) is een zeer geordend en gecoŲrdineerd proces.

Oxphos bestaat uit vijf enzym complexen. Deze enzymen zijn gelokaliseerd in het mitochondriŽle binnenste membraan en worden als volgt benoemd:

Complex I   :  NADH: ubiquinone oxidoreductase                ( EC 1.6.5.3 )

Complex II  :  succinate:ubiquinone oxidoreductase              ( EC 1.3.5.1 )

Complex III :  ubiquinol: ferrocytochroom c oxidoreductase   ( EC 1.10.2.2 )

Complex IV:  ferrocytochroom c : oxygen oxidoreductase of cytochroom c oxidase ( EC 1.9.3.1 )

Compex V :  H(+)-transporting two-sector ATPase  ( EC 3.6.3.14 )  Formerly EC 3.6.1.34

Complex I en II collecteren de elektronen uit verschillende bronnen en geven ze af aan ubiquinone (coŽnzym Q10). 

De elektronen bewegen zich dan door de complexen III en IV en reageren dan uiteindelijk met zuurstof.

Het is nu duidelijk dat ziekten kunnen ontstaan door mutaties in de genen van de celkern of in genen van  het mitochondrion en er kunnen zelfs ziekten ontstaan door de fouten in systemen die de interactie tussen  deze twee coŲrdineren.

Om deze redenen hebben OXPHOS ziekten een complexe reeks van erfelijkheid en hebben een breed spectrum aan klinische presentaties.




De enzym complexen in de binnenste mitochondriŽle membraan:

ademhalingsketen complexen

 

Complex I, III en IV overspannen de  binnenste mitochondriŽle membraan en zijn protonen pompen.

Complex II bevindt zich tussen complex I ( NADH: ubiquinone oxidoreductase ) en Complex III ( ubiquinol: ferrocytochroom c oxidoreductase ).

Complex II overspant de binnenste mitochondriŽle membraan niet, maar bevindt zich aan de matrix-zijde van de binnenste mitochondriŽle membraan en is het ingangspunt van elektronen afkomstig van FADH2. Complex I is het ingangspunt voor elektronen afkomstig van NADH.

Alle 4 genoemde enzymen bevatten prosthetische groepen die de eigenlijke elektronendragers in de enzymen zijn.

In elk complex en ook van complex naar complex zijn verschillende groepen betrokken bij de eigenlijke elektronen overdracht. Deze groepen kunnen worden onderscheiden in: ijzer-zwavel proteÔnen; haem; koper en flavinen. Allen dienen als elektronendrager, echter elk enzymcomplex wordt geassocieerd met bepaalde prostethetische groepen:

Complex I:  FMN en Fe-S
Complex II:  FAD en Fe-S
Complex III:  Heme b-562, Heme b-566, Heme c1, Fe-S
Complex IV:  Heme a, Heme a3, CuA, CuB
 

Animatie van Elektronen transport in MitochondriŽn

elektronen transport enzym complexen
Copyright 1997. Thomas M. Terry, The University of Connecticut.

 

Het schema hierboven illustreert een mitochondrion. Bekijk in de animatie hoe NADH  H+ ionen en elektronen verplaatst in de elektronen transportketen.

  1. Protonen worden over het membraan getransporteerd; dat wil zeggen: vanuit de matrix naar de ruimte tussen de binnenste en de buitenste  membraan.
  2. Elektronen worden in het membraan getransporteerd. 
  3. Zuurstof is de uiteindelijke elektronenacceptor. Gecombineerd met elektronen en H+ ionen wordt water geproduceerd.
  4. Terwijl NADH steeds meer H+ en elektronen in de elektronen transportketen overbrengt, zal de proton gradiŽnt toenemen, met een opbouw van H+ buiten de binnenste mitochondriŽle membraan en OH- binnen de binnenste mitochondriele membraan.

 

Animatie van  ATP synthese in MitochondriŽn.

 

Stap 1: Een Proton gradiŽnt wordt opgebouwd doordat NADH elektronen in de elektrontransportketen brengt..

proton gradient

 

Stap 2: Protonen (aangeduid door  + lading) komen terug in de  mitochondriŽle  matrix door kanalen  in het ATP synthase enzym complex. ATP wordt gesynthetiseerd uit ADP en fosfaat  (Pi)


ATPase

 

Bekijk in bovenstaande animatie hoe er een opbouw plaatsvindt van H+ ionen in de ruimte tussen de binnenste en buitenste mitochondriele membraam telkens wanneer NADH geproduceerd wordt uit  oxidatieve reacties.

protonen komen de matrix weer binnen door middel van het ATP synthase complex waarna ATP geproduceerd wordt.

Protonen worden over het membraan getransporteerd; dat wil zeggen: vanuit de matrix naar de ruimte tussen de binnenste en de buitenste  membraan.

Terwijl NADH steeds meer H+ en elektronen in de elektronen transportketen overbrengt, zal de proton gradiŽnt toenemen, met een opbouw van H+ buiten de binnenste mitochondriŽle membraan en OH- binnen de binnenste mitochondriele membraan.
Er ontstaat een proton gradiŽnt.

ATP synthase
is een groot  proteÔne complex met  een proton kanaal die de herintreding van protonen toestaat.
ATP synthese
  wordt aangedreven door de resulterende stroom van protonen die  door het membraan stromen:
ADP + Pi ---> ATP

 

Animaties:

ATP synthase
http://www.stolaf.edu/people/giannini/flashanimat/metabolism/atpsyn1.swf
This short animation illustrates the production of ATP by ATP synthase.

ATP synthase mechanism
http://www.stolaf.edu/people/giannini/flashanimat/metabolism/atpsyn2.swf
This quick animation provides a look at the action of ATP synthase.

Mitochondrial electron transport
http://www.stolaf.edu/people/giannini/flashanimat/metabolism/mido%20e%20transport.swf
Click here for a brief but clear animation demonstrating the electron transport chain.

 

 


 

 

De erfelijkheid.

 

Algemeen.

De genen zijn een deel van de chromosomen die op hun beurt gelokaliseerd zijn in de nucleus van elke cel.

De chromosomen zijn opgebouwd uit een verbinding die DNA wordt genoemd.

De mitochondriŽn, die zich buiten de nucleus in het cytoplasma van de cel bevinden, zijn een andere plaats waar DNA wordt gevonden.

Dus ook de mitochondriŽn bevatten genen; alhoewel het mitochondriŽle DNA ťťn lange streng genen is; en niet  is samengesteld uit chromosomen.

De hoeveelheden mitochondriŽn in elke cel kan variŽren van 1 tot duizenden.
Al deze mitochondriŽn; en dus ook het DNA in de mitochondriŽn, stammen af van een klein aantal mitochondriŽn die aanwezig waren in de originele eicel op het moment van de conceptie. Het sperma draagt niet bij aan de mitochondriŽn van de baby. Dus de mitochondriŽn worden alleen geŽrfd van de moeder. (Zeer zeldzaam voorkomend worden mitochondriŽn van de vader geŽrfd ).

Een abnormaliteit in ťťn van de genen in de mitochondriŽn kan daardoor worden doorgegeven in de eicellen  van de moeder. Daar de meeste eicellen van de moeder dezelfde mitochondriŽle mutatie bevatten, is het risico op een volgend kind met een mitochondriŽleaandoening hoog.

Dit patroon van erfelijkheid wordt maternale overerving genoemd. (maternaal = van de moeder).

Veel aangeboren mitochondriŽle aandoeningen worden nucleus defecten genoemd (Een fout in een gen in de kern van de cel); met een overerving van: ofde vader, of de moeder of van zowel de vader als de moeder. Dit patroon wordt autosomaalrecessief erfelijk genoemd. Deze kunnen dominant of recessief zijn. In dit geval is de kans op een aandoening in het volgend kind 25%. Verder is er nog een X-gebonden overerving; deze heeft betrekking op defecten van het X-chromosoom. Nog een andere mogelijkheid is de kans dat er tijdens de bevruchting een mutatie is opgetreden in een gen en dat dit kind de eerste in een familie is die ziek wordt.

 

De effecten van mutaties in de mitochondriŽle genen.

 

De eicel bevat veel mitochondriŽn en elk mitochondrion bevat verschillende kopieŽn van de mitochondriŽle genen.

Wanneer een specifiek mitochondrieel gen in elk mitochondrion in de eicel gemuteerd zou zijn en daarom de verkeerde boodschap uit zou zenden,dan zou de breuk in de energie productie zo ernstig zijn dat de vroege embryo dit niet zou overleven.
 

( Anders gezegd: pas wanneer een aanvankelijk laag percentage gemuteerde mtDNAs na een zeker aantal celdelingen een bepaalde drempel overschrijdt, leidt dit (soms vrij plotseling) tot problemen.
Omdat het aantal mtDNA kopieŽn per mitochondrion en per cel, alsmede de behoefte aan oxidatieve fosforylering per weefsel verschilt, heeft elk weefsel zijn eigen typische drempelwaarde. )

Dus; een persoon die geboren is met een erfelijke mitochondriŽle ziekte moet twee typen mitochondriŽn van zijn of haar moeder hebben geŽrfd: enkele die de correcte kopieŽn van het gen bevatten en enkele die de gemuteerde en ziekmakende kopieŽn van het gen bevatten.

In tegenstelling tot de meeste genetische ziekten waarbij de mutatie in alle cellen van het lichaam wordt gezien, worden mutaties van het mitochondriŽle DNA niet in alle cellen van het lichaam gezien.

MitochondriŽn worden willekeurig verdeeld in de eicel wanneer deze gevormd wordt in het ovarium. Daarom zal de samenstelling van de mitochondriŽn in elke eicel variŽren van meest normaal tot meest abnormaal.

Daarom zullen alle kinderen van deze moeder enige abnormale genen erven, maar alleen symptomen   ontwikkelen wanneer de mitochondriŽn met het gemuteerde gen een zeker kritisch niveau hebben bereikt met de interferentie van de energie productie in het lichaam.

Het is dus niet te voorspellen in welke mate iemand ziek zal worden en welke organen daar eventueelbetrokken bij zijn.

Evenmin is het te voorspellen wat het verloop van de ziekte zal zijn over een bepaalde tijd, daar men  weinig zal kunnen zeggen over de verdeling en de hoeveelheid van de mitochondriŽn met het gemuteerde gen in het lichaam. De gemuteerde mitochondriŽn kunnen  gelokaliseerd zijn in de skeletspieren, of in het hart ,of de nieren, of in het brein of in de lever, enzovoort. Of in combinaties bij bovenstaande , of in alle organen.

Dit maakt de mitochondriŽle aandoeningen zo complex.

 

 

 

 

MitochondriŽle ziekten:

 

Tot de mitochondriŽle ziekten behoren o.a. : 

De enzym stoornissen van de citroenzuurcyclus

Ziekten van het Pyruvaat Dehydrogenase Complex en Pyruvaat Carboxylase ;

De MitochondriŽle Vetzuur-Oxidatie Stoornissen en defecten van de bŤta oxidatie spiraal.

Ziekten van de oxidatieve fosforylering. ( indeling naar complexen) of ziekten van de oxidatieve fosforylering ( indeling naar syndromen ).

 

 

Lactaat Acidemie ( lactic acidemia ): 

Ziekten van   Pyruvaat Dehydrogenase en Pyruvaat Carboxylase

 

  1. Pyruvate Dehydrogenase Complex, E1-Alpha polypeptide 1;  PDHA1

    Het pyruvaat dehydrogenase complex bestaat uit meerdere kopieŽn van 3 enzymen :


    pyruvate decarboxylase (E1;
    EC 1.2.4.1 ),

    dihydrolipoyl transacetylase (E2;
    EC 2.3.1.12 ), 

    dihydrolipoyl dehydrogenase (E3;
    EC 1.8.1.4 ).

    e-Medicine:
    Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency

    OMIM: Pyruvate Dehydrogenase Deficiency ; 312170

    OMIM: Clinical Synopsis


     
  2. Pyruvate Decarboxylase Deficiency

    Synoniemen: Intermittent Ataxia with Pyruvate Dehydrogenase or Pyruvate Decarboxylase Deficiency;
    Ataxia with Lactic Acidose I;  PDH Deficiency

    OMIM: 312170

    OMIM: Clinical Synopsis

    Expasy: Pyruvate decarboxylase  EC 4.1.1.1

    Enzym Synoniemen: Alpha-carboxylase;  Pyruvic decarboxylase;   Alpha-ketoacid carboxylase.


    A 2-oxo acid <=> an aldehyde  +  CO2

     
  3. Pyruvate Dehydrogenase Phosphatase Deficiency

    ExPASy: [Pyruvate dehydrogenase (lipoamide)]-phosphatase.  EC 3.1.3.43

     
  4. Mitochondrial Phosphoenolpyruvate Carboxykinase 2;  PCK 2 ( PEPCK 2 )

    OMIM: Phosphoenolpyruvate Carboxykinase Deficiency;  PEPCK Deficiency;

    OMIM 261650


    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy: Phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP).  EC 4.1.1.32

    Enzym Synoniemen: Phosphopyruvate carboxylase; Phosphoenolpyruvate carboxylase; Phosphoenolpyruvate;carboxykinase; PEP carboxykinase; PEPCK.


    GTP +  oxaloacetate <=> GDP +  phosphoenolpyruvate  +  CO2

     
  5. Lactic Acidosis due to Lipoamide Dehydrogenase Deficiency

    Synoniemen: LAD Deficiency;  Congenital Infantile Lactic Acidosis due to LAD Deficiency;Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency; DHLD Deficiency; DLD Deficiency;Maple Sirup Urine Disease Type III;  MSUD Type III.

    OMIM: 
    238331

    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy: Dihydrolipoamide dehydrogenase  EC 1.8.1.4

    Enzym Synoniemen: Lipoamide reductase (NADH); E3 component of alpha-ketoacid dehydrogenase complexes; Lipoyl dehydrogenase;  Dihydrolipoyl dehydrogenase;  Diaphorase.


    Dihydrolipoamide +  NAD+  <=>  lipoamide +  NADH

     
  6. Pyruvate Carboxilase Deficiency.

    Synoniemen: PC Deficiency;  Ataxia with lactic acidosis II;  Leigh Syndrome due to Pyruvate Carboxylase Def.; Leigh Necrotizing Encephalopathy due to pyruvate carboxylase deficiency


    OMIM: 266150

    OMIM: Clinical Synopsis

    e-Medicine:
    Pyruvate Carboxylase Deficiency

    ExPASy: Pyruvate carboxylase  EC 6.4.1.1

    Enzym Synoniemen: Pyruvic carboxylase


    ATP +  pyruvate +  HCO3<=>  ADP +  phosphate +  oxaloacetate

 

MitochondriŽle Vetzuur-oxidatie stoornissen  en defecten van de

 bŤta-oxidatie spiraal:
 

Stoornissen in de Carnitine cyclus:
 

  1. Carnitine Palmitoyltransferase I  Deficiency

    Synoniemen:  Hypoketotic hypoglycemie with deficiency of carnitine palmitoyltransferase I;  CPT I Deficiency; Hepatic CPT deficiency type I.

    OMIM: 255120


    OMIM: Clinical Synopsis

    Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen

    Extra informatie:
    The Spiral Notebook

    ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21


    Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine


     
  2. Carnitine Palmitoyltransferase II  Deficiency  ( Adult onset )

    Synoniemen: Myopathy with deficiency of carnitine palmitoyltransferase II;  Myopathic CPT II deficiency.

    OMIM:  255110

    OMIM: Clinical Synopsis

    Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen

    Extra informatie: 
    The Spiral Notebook

    ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21


    Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine


     
  3. Carnitine Palmitoyltransferase II  Deficiency  ( Infantile )

    Synoniemen: CPT II deficiency, hepatic; 

    OMIM:  600649

    OMIM: Clinical Synopsis


    Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen

    Extra informatie: 
    The Spiral Notebook

    ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21


    Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine


     
  4. Carnitine Palmitoyltransferase II  Deficiency  ( Lethal neonatal )

    OMIM: 608836

    OMIM: Clinical Synopsis


    Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen

    Extra informatie: 
    The Spiral Notebook

    ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21


    Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine


     
  5. Systemic Primary Carnitine Deficiency

    Synoniemen: Systemic carnitine deficiency due to defect in renal reabsorption of carnitine; Primary carnitine deficiency; Deficiency of carnitine transporter, plasma membraneCarnitine uptake defect; CUD

    OMIM: 212140

    OMIM: Clinical Synopsis

    e-Medicine: Carnitine deficiency



     
  6. Carnitine/Acylcarnitine Translocase Deficiency

    Synoniemen: CACT deficiency

    OMIM: 212138

    OMIM: Clinical Synopsis



     
  7. Myopathic Carnitine Deficiency

    OMIM: 212160

    OMIM: Clinical Synopsis


    Extra informatie: e-Medicine: Carnitine deficiency



     
  8. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency

    Synoniemen: HMG-CoA Lyase deficiency;   HL Deficiency;  Hydroxymethylglutaricaciduria

    OMIM: 246450

    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy: Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase  EC 4.1.3.4

    Enzym synoniemen: 3-hydroxy-3-methylglutarate-CoA lyase;  HMG-CoA lyase

    (S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA  <=>  acetyl-CoA +  acetoacetate

 

defecten van de bŤta-oxidatie spiraal:
 

  1. 2,4-Dienoyl-CoA Reductase Deficiency

    OMIM: 222745

    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy: 2,4-dienoyl-CoA reductase (NADPH).  EC 1.3.1.34

    Enzym synoniemen: 4-enoyl-CoA reductase (NADPH).


    Trans-2,3-didehydroacyl-CoA +  NADP+ <=>  trans,trans-2,3,4,5-tetradehydroacyl-CoA +  NADPH


     
  2. Short Chain Acyl Co-A Dehydrogenase deficiŽntie;   SCAD

    Synoniemen: ACADS Deficiency;  SCADH Deficiency; SCAD Deficiency; Lipid Storage Myopathy secondary to Short Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency.

    OMIM: 201470

    OMIM: Clinical Synopsis

    OMIM: Short Chain Acyl-CoA Dehydrogenase; SCAD; Acyl-CoA Dehydrogenase, C2 to C3 short chain

    Extra informatie : Korte Keten  Acyl-CoA Dehydrogenase DeficiŽntie

    ExPASy:
    Butyryl-CoA dehydrogenase   EC 1.3.99.2

    Enzym synoniemen: Short-chain acyl-CoA dehydrogenase; Unsaturated acyl-CoA reductase;
    Butyryl dehydrogenase


    Butanoyl-CoA +  ETF  <=> 2-butenoyl-CoA  +  reduced ETF


     
  3. 3-α-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase; HADH
    ( voorheen: Short Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency;
    SCHAD)

    OMIM: 601609

    ExPASy:  
    3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase  EC 1.1.1.35

    Enzyn synoniemen:
    Beta-hydroxyacyl dehydrogenase; Beta-keto-reductase

    (S)-3-hydroxyacyl-CoA  +  NAD+  <=> 3-oxoacyl-CoA +  NADH


     
  4. Medium Chain Acyl Co-A Dehydrogenase deficiency; MCAD

    Synoniemen: ACADM Deficiency; MCADH Deficiency; Carnitine deficiency secondary to medium-chain Acyl-CoA Dehydrogenase deficiency.

    OMIM: 210450

    OMIM: Clinical Synopsis

    OMIM: Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase

    e-Medicine: 
    Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency

    GeneReviews:
    Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase (MCAD) deficiency

    Centers for Disease Control and Prevention: MCADD

    MCAD: Rijks Universiteit Groningen: Factsheet MCAD

    MCAD: MCADAngel

    ExPASy:
    Acyl-CoA dehydrogenase  EC 1.3.99.3

    Enzym synoniemen: Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase;  Acyl dehydrogenas


    Acyl-CoA +  ETF  <=> 2,3-dehydroacyl-CoA +  reduced ETF


     
  5. Long Chain Acyl Co-A Dehydrogenase deficiŽntie; LCAD

    Synoniemen: ACADL deficiency;  Nonketotic Hypoglycemia due to deficiency of Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase

    OMIM: 201460

    OMIM: Clinical Synopsis

    e-Medicine:
    Long-Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency

    ExPASy: Long-chain acyl-CoA dehydrogenase  EC 1.3.99.13


    Acyl-CoA +  ETF <=> 2,3-dehydroacyl-CoA +  reduced ETF


     
  6. Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase / 3-Ketoacyl-CoA Thiolase / Enoyl-CoA Hydratase; Alpha subunit; HADHA

    Synoniemen: Trifunctional protein, alpha subunit;  Mitochondrial Trifunctional protein, Alpha subunit; Long Chain Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase; LCHAD

    OMIM: 600890     Trifunctional Protein Deficiency, Type I, Included;
    Long-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency, Included.

    OMIM: Clinical Synopsis

    The Fatty Oxidation Disorders (FOD) Family Support Groupô :  LCHAD

    e-Medicine:
    LCHAD deficiency, trifunctional protein deficiency


     
  7. Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase / 3-Ketoacyl-CoA Thiolase / Enoyl-CoA Hydratase; Beta subunit; HADHB

    Synoniemen: Trifunctional Protein, Beta SubunitHydroxyacyl-CoA Dehydrogenase; HADH

    OMIM: 143450     Trifunctional Protein Deficiency, Type II,  included; Long-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency, included; LCHAD Deficiency, included;  3-Hydroxydicarboxylicaciduria, included; Combined enzyme defect of mitochondrial fatty acid oxidation, included.

    OMIM: Clinical Synopsis


    The Fatty Oxidation Disorders (FOD) Family Support Groupô :  LCHAD

    e-Medicine:
    LCHAD deficiency, trifunctional protein deficiency

    ExPASy:
    Long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase  EC 1.1.1.211

    (S)-3-hydroxyacyl-CoA +  NAD+ <=> 3-oxoacyl-CoA +  NADH


     
  8. Very Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency; VLCAD

    OMIM: 210475

    OMIM: Clinical Synopsis



     
  9. Glutaric Aciduria Type IIA  ( Glutaar Acidurie Type IIA )

    Synoniemen: GA IIA;  Glutaricacidemia IIA; 
    Ethylmalonic-Adipicaciduria ( EMA ); Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency ( MADD ); Deficiency of Elektron Transfer Flavoprotein, Alpha polypeptide; Deficiency of ETFA.

    OMIM: 231680

    OMIM: Clinical Synopsis

    Extra informatie: Glutaar acidurie type II



     
  10. Glutaric Aciduria Type IIB  ( Glutaar Acidurie Type IIB )

    Synoniemen: Elektron Transfer Flavoprotein, beta polypeptide;   GA IIB.

    OMIM: 130410

    Extra informatie: Glutaar acidurie type II



     
  11. Glutaric Aciduria Type IIC  ( Glutaar Acidurie Type IIC )

    Synoniemen: 
    Electron transfer flavoprotein: ubiquinone oxidoreductase (ETF:QO) deficiency;  GA IIC;  Glutaricacidemia IIC; Electron transfer flavoprotein: Dehydrogenase Deficiency.

    OMIM: 23167

    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy:
    Electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase   EC 1.5.5.1

    Enzym synoniemen: Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase; ETF-QO; ETF-ubiquinone oxidoreductase; ETF dehydrogenase


    Reduced ETF + ubiquinone = ETF + ubiquinol


    Extra informatie: Glutaar acidurie type II

 

 

Mitochondrial Porin

MitochondriŽle Porine

VDAC: Voltage Dependent Anion Channel

Voltage Afhankelijk Anion Kanaal

 

Meer informatie: VDAC Web Page

Meer informatie: Structure of the voltage dependent, ion selective channel (VDAC)

 

  1. Voltage-Dependent Anion Channel 1; VDAC1

    OMIM: Voltage Dependent Anion Channel Deficiency ( VDAC Deficiency )


     

  2. Voltage-Dependent Anion Channel 2; VDAC2

    OMIM: Voltage-Dependent Anion Channel 2; VDAC2

 

 

 

Stoornissen van de Ketonlichamen stofwisseling:

 

  1. Mitochondrial HMG-CoA synthase deficiency

    OMIM: 600234


     
  2. 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA lyase deficiency

    Synoniemen: HMG-CoA Lyase deficiency;   HL deficiency;   Hydroxymethylglutaric aciduria

    OMIM: 246450


    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy: EC 4.1.3.4   Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase

    Synoniemen: 3-hydroxy-3-methylglutarate-CoA lyase;   HMG-CoA lyase


     
  3. R-3-hydroxybutyrate deficiency


     
  4. Succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase deficiency  ( SCOT deficiency )

    Synoniemen: Ketoacidosis due to SCOT deficiency

    OMIM: 245050


    OMIM: Clinical Synopsis


     
  5. Alpha-methylacetoaceticaciduria  ( Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency )

    Synoniemen:  ; T2 deficiency;  MAT deficiency;  Beta ketothiolase deficiency; 2-methyl-3-hydroxybutyric acidemia; 3-oxothiolase deficiency

    OMIM: 203750


    OMIM: Clinical Synopsis

 

 

Ziekten van de Oxidatieve Fosforylering      

De ademhalingsketen defecten:

( indeling van de ziektes naar de verschillende complexen )

 

  1. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex I 

    ( MitochondriŽle Ademhalingsketen Complex I deficiŽntie )


    Synoniemen: NADH: Q ( I ) Oxidoreductase Deficiency;  Mitochondrial Complex I Deficiency; Deficiency of Mitochondrial NADH Dehydrogenase Component of Complex I; Mitohondrial Myopathy with deficiency of respiratory chain NADH-CoQ Reductase activity.


    OMIM: 252010

    OMIM: Clinical Synopsis

    Extra Informatie:
    Complex I Homepage

    ExPASy:
    NADH dehydrogenase (ubiquinone).  EC 1.6.5.3

    Enzym synoniemen: Ubiquinone reductase; Type 1 dehydrogenase; Complex 1 dehydrogenase; Coenzyme Q reductase; Complex I (electron transport chain); Complex I (mitochondrial electron transport);  Complex I (NADH:Q1 oxidoreductase); Dihydronicotinamide adenine dinucleotide-coenzyme Q reductase; DPNH-coenzyme Q reductase; DPNH-ubiquinone reductase; Mitochondrial electron transport complex 1; Mitochondrial electron transport complex I; NADH coenzyme Q1 reductase; NADH-coenzyme Q oxidoreductase. NADH-coenzyme Q reductase; NADH-CoQ oxidoreductase; NADH-CoQ reductase. NADH-ubiquinone reductase; NADH-ubiquinone oxidoreductase; NADH-ubiquinone-1 reductase. Reduced nicotinamide adenine dinucleotide-coenzyme Q reductase; NADH:ubiquinone oxidoreductase complex. NADH-Q6 oxidoreductase; Electron transfer complex I

    NADH +  ubiquinone <=>  NAD+  +  ubiquinol


     
  2. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex II 

    ( MitochondriŽle Ademhalingsketen Complex II deficiŽntie )


    Synoniemen:   Succinate-CoQ reductase deficiŽntie  


    OMIM: 252011

    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy:  Succinate dehydrogenase (ubiquinone).  EC 1.3.5.1

    Enzym Synoniemen: Succinic dehydrogenase    


    Succinate  +  ubiquinone <=>  fumarate  +  ubiquinol


     
  3. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex III  

    ( MitochondriŽle Ademhalingsketen Complex III  deficiŽntie )


    Synoniemen:
    Cytochrome related disease of muscle and nervous system


    OMIM: 124000

    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy: Ubiquinol--cytochrome c reductase  EC  1.10.2.2

    Enzym synoniemen: Ubiquinone-cytochrome c oxidoreductase; Cytochrome bc1 complex.; Complex III (mitochondrial electron transport).


    QH2  +  2 ferricytochrome c  <=> Q  +  2 ferrocytochrome c


     
  4. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex IV  

    ( MitochondriŽle Ademhalingsketen Complex IV  deficiŽntie )


    Synoniemen: Cytochroom c oxidase deficiency ;  COX deficiency


    OMIM: 220110

    OMIM: Clinical Synopsis

    Extra Informatie: Cytochroom Oxidase Homepage

    NORD: cytochrome c oxidase deficiency

    ExPASy: Cytochrome-c oxidase.  EC 1.9.3.1

    Enzym synoniemen: Cytochrome oxidase; Cytochrome a(3); Cytochrome aa(3);Warburg's respiratory enzyme; Complex IV (mitochondrial electron transport).

    4 ferrocytochrome c + O<=> 4 ferrocytochrome c + H2O


     
  5. ATPase deficiency.

    ( MitochondriŽle Ademhalingsketen Complex V deficiŽntie )

    Synoniemen: ATP Synthase Deficiency

    OMIM:  604273


    ExPASy: H(+)-transporting two-sector ATPase.   EC 3.6.3.14  Formerly EC 3.6.1.34

    Enzym synoniemen: ATP synthase;  F(1)-ATPase;  F(0)F(1)-ATPase;  H(+)-transporting ATP synthase;H(+)-transporting ATPase;  Mitochondrial ATPase;  Chloroplast ATPase.


    ATP +  H2O  +  H+ (In)  <=> ADP +  phosphate +  H+ (Out)

 

Ziekten van de Oxidatieve Fosforylering:

 

De ademhalingsketen defecten:

 

( Indeling van de ziektes als verschillende syndromen )

 

  1. Alpers progressive sclerosing poliodystrophy

    OMIM: 203700

    OMIM: Clinical Synopsis

    NINDS:
    Alpers' disease

    Who named it?:
    Bernard Jacob Alpers


     
  2. Barth syndrome

    Synoniemen: Cardioskeletal Myopathy with Neutropenia and abnormal mitochondria,  MGA Type II;
    3-α-Methylglutaconicaciduria Type II

    OMIM: 302060

    OMIM: Clinical Synopsis


    Extra Informatie:
    Barth Syndroom

     
  3. Friedreich ataxia (FRDA).

    OMIM: 229300

    OMIM: Clinical Synopsis


    GeneReviews: Friedreich ataxia

    e-Medicine: Friedreich ataxia

    Who named it?: Nikolaus Friedreich



     
  4. Hereditary spastic paraplegia (HSP).

    e-Medicine:  Hereditary Spastic Paraplegia

    GeneReviews: Hereditary Spastic Paraplegia



     
  5. Kearns-Sayre syndrome (KSS).

    Synoniemen: Ophthalmoplegia, pigmentary degeneration of the retina, and cardiomyopathy; Oculocraniosomatic syndrome; Ophtalmoplegia-Plus syndrome; Mitochondrial Cytopathy

    OMIM: 530000

    OMIM: Clinical Synopsis

    e-Medicine: Kearns - Sayre Syndrome ( KSS )

    NINDS: Kearns-Sayre

    Who named it?: 
    Thomas P. Kearns  ;  George Pomeroy Sayre


     
  6. Leber hereditary optic neuroretinopathy (LHON).

    OMIM: 535000

    OMIM: Clinical Synopsis

    GeneReviews: Leber Hereditary Optic Neuropathy

    Who named it?: Theodor Karl Gustav von Leber


     

  7. Leigh subacute necrotizing encephalomyopathy

    Synoniemen: Leigh Syndrome;  LS

    OMIM: 256000

    OMIM: Clinical Synopsis


    Extra informatie: Ziekte van Leigh

    GeneReviews:  Mitochondrial DNA-associated (mtDNA-associated) Leigh syndrome and NARP


     
  8. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes (MELAS).

    OMIM: 540000

    OMIM: Clinical Synopsis


    e-Medicine: MELAS Syndrome


    GeneReviews: MELAS

    MedicineNet: MELAS

     
  9. Mitochondrial myopathy, peripheral neuropathy, gastrointestinal, and encephalopathy disease (MNGIE).

    OMIM: 603041




     
  10. Mohr-Tranebjaerg syndrome (DFN1).

    Synoniemen: Dystonia-Deafness Syndrome;  DDS;  Deafness-Dystonia-Optic atrophy syndrome; DDP

    OMIM: 304700

    OMIM: Clinical Synopsis


    OMIM: 300356 TIMM8A

    GeneReviews: Deafness and Hereditary Hearing Loss Overview

    GeneReviews: Mohr-Tranebjaerg syndrome



     

  11. Myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF).

    OMIM: 545000

    OMIM: Clinical Synopsis


    GeneReviews: MERRF

    Extra informatie: MERRF



     
  12. Neurogenic muscle weakness, ataxia, retinitis pigmentosa (NARP).

    OMIM: 551500

    OMIM: Clinical Synopsis

    GeneReviews:  Mitochondrial DNA-associated (mtDNA-associated) Leigh syndrome and NARP



     
  13. Pearson syndrome

    Synoniemen: Sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction

    OMIM: 557000

    OMIM: Clinical Synopsis


    e-Medicine:  Pearson Syndrome



     
  14. Progressive external ophthalmoplegia (PEO).

    OMIM: 157640

    OMIM: Clinical Synopsis



     
  15. Syndromic forms of sensorineural hearing loss



     
  16. Wolfram syndrome

    Synoniemen: 

    Diabetes insipidus and mellitus with optic atrophy and deafness;

    ► DIDMOAD Syndrome

    OMIM: 598500

    OMIM: Clinical Synopsis


    Extra informatie: Worldwide Society of Wolfram Syndrome Families



 

 

Ga terug naar hoofdmenu Hoofdmenu

 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt


free hit counters