Vitamine B12 metabolisme en deficiŽntie

Oorspronkelijke tekst van een krans Algemene Inwendige Geneeskunde 6/1997 in het U.Z. Gasthuisberg door Dr. Paul De Munter, nadien opgemaakt in HTML en geleidelijk verder aangevuld aan de hand van de literatuur.

Inhoudsopgave

Geschiedenis | Structuur | Opname en metabolisme | Incidentie | Symptomatologie | Stadia | Diagnose | Behandeling | Perniciosa | Besluit | Woordenlijst | Literatuur | WWW-links

Geschiedenis

1822 Combe: beschrijving dodelijk ziektebeeld ogenschijnlijk gebaseerd op afwijking spijsverteringsstelsel

1849-1855 Addison: "Pernicieuze anemie"

1860 Flint: verband pernicieuze anemie en degeneratieve verschijnselen t.h.v. maagmucosa

1926 Minot en Murphy: therapeutische waarde van lever

1927 Castle: "intrinsieke factor" + "extrinsieke factor" in dierlijke proteÔnen ģ absorptie "anti-pernicieuse anemie bestanddeel"

1948 Berk: "extrinsieke factor" = Vitamine B12

1948 Rickes; Smith en Parker: kristallijn Vitamine B12 uit leverextracten

1956 Hodgkin, Lenhert: structuur cyanocobalamine 

Structuur Vitamine B12

-R

Naam

-CN

Cyanocobalamine

-OH

Hydroxocobalamine

-H2O

Aquocobalamine

-NO2

Nitritocobalamine

-5' deoxyadenosine

5'-deoxyadenosylcobalamine

-CH3

Methylcobalamine

Opname en metabolisme

Vitamine B12 wordt uitsluitend door micro-organismen gesynthetiseerd (ook in dikdarm, maar daar te laat voor absorptie). De mens is dus afhankelijk van dierlijk voedsel (of bacterieel gecontamineerd plantaardig voedsel) voor alle inname.

Gehalte in voedingsmiddelen

Voedingsmiddel

Ķg vitamine B12 per 100g

Rundvlees

1-3

Kalfsmilt

93

Rattenieren

20-50

Kalfslever

240

Rundlever

30-150

Varkenslever

80

Zwijnehart

25

Haring

4

Makreel

5

Kabeljauw

0,5-0,8

Oesters

15-280

Koemelk

0,3-12

Moedermelk

0,03-1,5

Kaas

0,2-20

Eieren (per stuk)

0,4

Dagelijkse aanbevolen hoeveelheid volwassene

5Ķg

Dagelijkse aanbevolen hoeveelheid zuigeling

1-2Ķg

Interfererende factoren

Stabiliserend

Destabiliserend

Licht zure pH

UV-licht

 

Vitamine C

 

Thiamine

 

Niacine

Gastro-intestinaal transport

In het voedsel bevindt de Vitamine B12 zich gebonden aan proteÔnen. In zure omgeving wordt Vitamine B12 in de maag vrijgesteld onder invloed van pepsine en aan R-type Vitamine B12-bindingsproteinen uit het speeksel gebonden. Ter hoogte van de maag (pariŽtaalcellen fundus) wordt intrinsieke factor (S-type Vitamine B12-bindingsproteine) gesekreteerd.

Intrinsieke factor secretie

Verhoging Secretie Intrinsieke Factor

Ongewijzigde Secretie Intrinsieke Factor

Verlaging Secretie Intrinsieke Factor

Acetylcholine

 

Atropine

Insuline

 

Vagotomie

(Penta)Gastrine

 

 

Histamine

 

H2-receptor antagonisten

 

 

Synthetische prostaglandinen

 

 

Somatostatine

 

PPI

 

 

Secretine

 

Intrinsieke Factor secretie is gestoord bij patiŽnten met antipariŽtaalcelantistoffen en anti-instrinsieke factor antistoffen. Er zijn eveneens patiŽnten met een afwijkende vorm van intrinsieke factor die zeer gevoelig is voor maagzuur en eiwitsplitsende enzymen. Bij oudere patiŽnten vermindert de zuursecretie progressief. AIDS-patiŽnten zouden zowel minder zuursecretie als minder secretie van intrinsieke factor hebben.

In het proximale deel van de dundarm worden o.i.v. pancreasenzymen de R-type Vitamine B12-bindingsproteinen gehydrolyseerd, en wordt Vitamine B12 aan de intrinsiek factor gebonden. Bij pancreasinsufficiŽntie vindt deze hydrolyse niet of onvolledig plaats. Bij bacteriŽle overgroei van de dundarm kunnen vooral Gram-negatieve anaeroben (bv. Bacteroides) het cobalamine-Intrinsieke Factorcomplex binden en zo absorptie belemmeren. Diphyllobothrium latum (lintworm van vissen - komt vooral in noordelijke streken voor) scheidt cobalamine van Intrinsieke Factor, zodat het niet kan opgenomen worden. Ook Giardia lamblia interfereert met opname van cobalamine.

Vitamine B12 kan op twee manieren uit de darm worden opgenomen:

  1. Binding aan een zeer specifieke receptor voor het Vitamine B12-Intrinsieke factor complex op de mucosa van het terminale ileum, waarna actieve (energie dependente) opname van het complex door pinocytose. Dit is een traag proces dat gesatureerd wordt bij een opname van 1,5 ŗ 3 Ķg per dag. Het bindt zowel Hydroxo-cobalamine, Methyl-cobalamine en Cyanocobalamine als analogen zoals cobinamide. In de endosomen wordt het complex Cyanocobalamine-Intrinsieke Factor gedissocieerd.
  2. Passieve diffusie van niet aan intrinsieke factor gebonden Vitamine B12 in zeer hoge concentraties. Hierbij wordt evenwel maar ongeveer 1% van het in de dundarm aanwezige Vitamine B12 opgenomen, zodat zelfs bij zeer grote dosissen een onbetrouwbare opname wordt verkregen.

Resectie of ernstige aantasting (Crohn, maligne lymfoom, radiatie-enteritis, tuberculose, coeliakie en tropische spruw) van 50 ŗ 100 cm van het distale ileum leidt tot cobalamine malabsorptie.

Opname van Vitamine B12 hangt voornamelijk af van:

  1. Aanwezigheid Vitamine B12 in de voeding
  2. Aanwezigheid van pepsine en maagzuur om de eiwitbinding te verbreken
  3. Secretie van Intrinsieke Factor door de pariŽtaalcellen van de maagfundus
  4. Actieve absorptie in het terminale ileum

Het Vitamine B12 (intussen verlost van intrinsieke factor en gebonden aan transcobalamine) komt in het portastelsel terecht, waar het in het plasma volledig wordt gebonden aan transportproteÔnes, voornamelijk aan 3 transcobalamines (S-type TCII (ook Transcobalamine), R-type TCI en TCIII (ook Haptocorrine genoemd). In het organisme is 1-10 mg Vitamine B12 opgestapeld, waarvan 50-80% in de lever voornamelijk onder vorm van co-enzyme B12, en de rest als methylcobalamine voor transport. Bij ouderen vermindert de serumconcentratie van Vitamine B12 jaarlijks met 18-28 pmol/l. Ter hoogte van de cellen van de glomerulus bestaat een niet specifieke receptor (bindt ook hemoglobine en lysozyme), die zou instaan voor reabsorptie van het cobalamine-transcobalamine complex. Op de leverparenchymcellen zijn er receptoren met hoge activiteit voor Haptocorrine (Transcobalamine III). Opname in de weefselcellen is afhankelijk van een specifieke receptor (hogere affiniteit voor transcobalamine-cobalamine complex dan voor transcobalamine enkel). Na binding aan deze receptor gebeurt endocytose van het cobalamine-transcobalamine complex, waarna dissociatie van het complex, degradatie van transcobalamine, recyclage van de receptor en migratie van cobalamines naar cytoplasma en mitochondriŽn, waar ze worden omgezet in methylcobalamine en adenosylcobalamine.

Metabole block (aangeboren, NO-toxiciteit) vaak met normale vitamine B12 spiegels.

TransportproteÔnes in serum

Transport- proteÔne

Normale concentratie in plasma

Normale saturatie met cobalamine

Productie

Rol

Verhoogd

Transcobalamine (of Transcobalamine II)

0,5-1,5 Ķg/l

10%

Hepatocyten

Enterocyten?

Transport darmmucosa ģ lever

Transport lever ģ weefsels

Alkoholische leverziekten

Akute virale hepatitis

Lymfoproliferatieve aandoeningen

Multipel myeloom

Chronische myeloide leukemie

Polycythemia vera

Inflammatoire aandoeningen

Inflammatoire darmziekten

Auto-immune aandoeningen

Kanker

Ziekte van Gaucher

Haptocorrine

Cobalophylline (of Transcobalamine I en III)

17 Ķg/l

80%

 

Transport afbraak ģ lever?

 

Effecten

Essentieel voor DNA-synthese ģ invloed van tekort vitamine B12 op weefsels met hoge cel-turnover: beenmerg en mucosa van de gastro-intestinale en genito-urinaire tractus

Essentieel voor het zenuwweefsel

Symptomatologie

Haematologisch

Megaloblastische anemie

Bleekheid, vermoeidheid, inspanningsdyspnee, angor, hartfalen

Icterus

Macrocytose

Hypersegmentatie neutrofiele nuclei

Beenmergveranderingen

Pancytopenie

Gastro-intestinaal

Mond

Glossitis

Voedselintolerantie

Dundarm

Villeuze atrofie

Episodische diarrhee

Malabsorptie

Malnutritie

Genito-urinair

Abnormale vaginale uitstrijkjes

Neurologische symptomen

Perifeer zenuwstelsel: symmetrische perifere neuropathie

  1. Symmetrische paresthesiŽn onderste en later bovenste ledematen
  2. Hyporeflexie
  3. Autonome neuropathie (o.a. orthostatische hypotensie)

Ruggemerg

Dorsale streng aantasting: verlies van positie- en vibratiezin (256/'' eerder dan 128/''), ataxie, wijde stap

Laterale streng aantasting: zwakte en spasticiteit (spastische paraparese), urinaire en faecale incontinentie, impotentie, hyperreflexie, clonus, positieve Babinsky

Zichtsstoornissen

Retrobulbaire neuritis, opticus atrofie, pseudotumor cerebri

Psychiatrische manifestaties

Dementie, hallucinaties, regelrechte psychose, paranoia, depressie, agressief gedrag, persoonlijkheidsveranderingen

Stadia in Vitamine B12 deficiŽntie (schematisch):

  1. Normaal
  2. Negatieve Vitamine B12 balans
  3. Vitamine B12 tekort, mogelijks symptomatisch (reversiebele neuropsychiatrische afwijkingen)
  4. Erythropoiese met Vitamine B12 tekort, mogelijks reversiebele neuropsychiatrische symptomen
  5. Anemie op basis van Vitamine B12 tekort, meestal symptomatisch met o.a. irreversiebele zijstrengaantasting

Diagnose

Screening

serum cobalamine (>350 pmol/l: geen Vitamine B12 tekort; <150 pmol/l: Vitamine B12 tekort)

Confirmatie

bij licht verlaagde of laag-normale waarden (150-350 pmol/l): serum of urine homocysteÔne en methylmalonylzuur

Adenosyl-Vit B12

Valineģ ģ Methylmalonylzuurģ ģ MethylmalonylCoAģ ģ SuccinylCoA

Methyl Vit B12+ 5-Adenosylmethionine+ Flavine-adenine dinucleotide

5-Methyl-THF ģ ģ Tetrahydrofolaat

Homocysteine ģ ģ Methionine

Testen voor Vitamine B12-tekort

Test

Verlaagd

Verhoogd

Serum Vitamine B12

  • <350 pmol/l mogelijk tekort
  • <150 pmol/l zeker tekort

LeukemiŽn

Leverziekten

Polycythemia vera

Congestief hartfalen

Zwangerschap, orale contraceptiva, roken

Homocysteine *

(tussenproduct methionine-metabolisme (=essentieel aminozuur))

 

EnzymdeficiŽnties:

Cystathione-B-synthetase deficiŽntie, 5,10-methyleentetrahydrofolaat-reductasedeficiŽntie

VitaminedeficiŽnties:

Foliumzuur-, Vitamine B12, en Vit B6-tekort

Ziektetoestanden:

NierinsufficiŽntie, hypothyroidie, systemische lupus erythematosus, leukemie, kankers (borst, ovarium, pancreas), psoriasis, NIDDM

Medicatie:

Methotrexaat, FenytoÔne, Carbamazepine, Theofylline, Orale contraceptiva, Nicotinezuur, Isoniazide, Colestipol

Methylmalonylzuur

 

Vitamine B12-tekort

(verhoogd bij > 90% van de gevallen van Vitamine B12 tekort)

Mean Corpuscular Volume

 

  • Alcoholabusus
  • Foliumzuur- of Vitamine B12-tekort
  • MCV >115fl: Foliumzuur of Vitamine B12-tekort

Deoxyuridine-suppressietest op beenmergcellen

 

 

Antistoffen tegen pariŽtaalcellen en intrinsieke factor

 

  • Pernicieuse anemie
  • Atrofische gastritis

Gastrine

 

  • Vitamine B12-tekort/P.A.?
  • Zollinger-Ellison
  • gastrine-producerende tumoren

Schilling-test deel I

  • Deel II normaal: Tekort aan endogene intrinsieke factor

 

Holo-Transcobalamine II

Vitamine B12 tekort

 

Schilling test

  1. Radioactief gemerkt Vitamine B12 per os na 1 ŗ 2 uur gevolgd door Vitamine B12 IM en meting urinaire radioactiviteit
  2. Radioactief gemerkt Vitamine B12 met intrinsieke factor per os na 1 ŗ 2 uur gevolgd door Vitamine B12 IM en meting urinaire radioactiviteit

 

Incidentie

Met recentere testen heeft 15-20% in de leeftijdsgroep boven de 65 jaar Vitamine B12-tekort.

Behandeling

Toedieningswijze

Dosis

Voordelen

Intramusculaire injectie

Ladingsdosis: 1000Ķg/week (4 weken)

Onderhoudsbehandeling: 1000Ķg/maand

Opvolging toediening

Tabletten per os

1000Ķg/dag

Kostprijs

Intranasale gel

3 x 400Ķg/week

 

Geen toxiciteit van Vitamine B12 bekend.

Pernicieuze anemie

Frequentste oorzaak van Vitamine B12 deficiŽntie

 

Besluit

RisicopatiŽnten

  • Strikte vegetariŽrs
  • Oudere patiŽnten (hypochlorhydrie)
  • PatiŽnten chronisch behandeld met zuursecretieremmers (H2-antagonisten, PPI)
  • Gastrectomie-patiŽnten
  • PatiŽnten met verworven immuundeficiŽntie
  • PatiŽnten met ziekte aan of resectie van het terminale ileum

Frequentste oorzaak: Pernicieuze anemie

Test

  • Serum Vitamine B12
  • Aangevuld met homocysteine en methylmalonylzuur zo vitamine B12 tussen 150 en 350 pmol/l

Screening voor risicopatiŽnten (>65 jaar, abdominale heelkunde, AIDS)?

Geen correlatie tussen anemie en neurologische symptomen

Woordenlijst

Syndroom van Gršsbeck-Imerslund: genetische aandoening met specifieke malabsorptie van cobalamine geassocieerd aan proteinurie

Literatuur

WWW-links

Vitamine B12:

http://tiger.chm.bris.ac.uk/VitB12/b12.htm

Moleculaire structuur:

http://www.internetwks.com/pauling/cath/b12.html

Vitamine B12 en foliumzuur bij ouderen:

http://www.nig.nl/congres/3rdeuropeancongress1995/abstract/120-0098.html

Tests:

http://nuc-med-read.uthscsa.edu/williams/NucMed/RIA01.htm

http://housecall.orbisnews.com/databases/ami/convert/002403.html

http://www.vegansociety.com/info/info16.html

 


Laatste wijziging 21-3-1999 - Uitgewerkt door Paul De Munter