Start Omhoog Zoek in onze side De Porfyrie Pagina Inhoud

Klinische conferenties

 Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129: nr 45

 Klinische conferenties

 Een patiŽnt met acute porfyrie

 K. TE VELDE EN J.H.P. WILSON

 DR. K. Te Velde (internist): De patiŽnt die ik u vanmiddag wil voorstellen is een man van 62 jaar. Hij werd ziek in februari 1979. Hij raakte toen overspannen en kreeg last van bevingen. In april 1979 kreeg hij buikpijn. Hij werd daarvoor opgenomen op een chirurgische afdeling. De buikpijn duurde een week en verdween spontaan. De oorzaak van de pijn werd niet vastgesteld. De patiŽnt vermagerde in deze periode van pijn met 25kg. Bij rŲntgenonderzoek was in de dunne darm atonie gevonden en in het colon tekenen van divertictulitis en peridiverticulitis.

In juni 1979 kreeg de patiŽnt opnieuw een aanval van pijn in de buik. Na deze aanval kreeg hij last van spierzwakte. Hij werd daarvoor in augustus 1979 opgenomen op een neurologische afdeling. De neuroloog vond een peroneusparese rechts. De patiŽnt werd tijdens zijn verblijf op de neurologische afdeling in consult gezien door een internist. Deze stelde de diagnosen: hypertensie (bloeddruk 170/110 mmHg), hyperthyreoÔdie (thyroxinegehalte 177 nmol/l, TB-index 0,92, FT4-index 192), diabetes mellitus (GTT: 5,7-10,0-12,7-9,7-7,8 mmol/l) en hyperlipopro≠teÔnemie type IIA (cholesterolgehalte 10,2 mmol/l, spectrum: Fredrickson IIA). De neuroloog stelde de diagnosen: myopathie en neuropathie secundair aan hyperthyreoÔdie en diabetes mellitus. In mei 1980 werd de patiŽnt opnieuw opgenomen wegens buik≠pijn. De pijn verdween na laxeren en toediening van butylscopolamine.

In juni 1980 volgde verwijzing naar een andere neuroloog in een ander ziekenhuis, omdat de patiŽnt loopstoornissen had gekregen. Hij vertelde toen in het afgelopen jaar driemaal een aanval van krampende pijn in de buik te hebben gehad. De aanvallen duurden ongeveer een week. Na de eerste en tweede pijnaanval had hij last van spierzwakte. Na de laatste pijnaanval, drie weken tevoren, kon hij niet meer lopen. De neuroloog vond een verkeerd spieraan≠spanningspatroon en lichte aanwijzingen voor een polyneuropathie. Hij adviseerde een intern onderzoek. PatiŽnt werd hiervoor in juli 1980 opgenomen. Bij opname gebruikte hij carbimazol, gliclazide, digoxine, het vitamine B-complexpreparaat Princi-B en maprotiline (Ludiomil), en een koolhydraatbeperkt dieet. Tijdens zijn verblijf in het ziekenhuis werd aanvullend onderzoek bij hem verricht. De eerder voorgeschreven medicamenten werden gestaakt. In plaats daarvan werd een behandeling ingesteld met een bŤtablokker. Hij kreeg een dieet met een normale hoeveelheid koolhydraten.

Prof.DR. E. Mandema (internist): Collega Que, wilt u de klinische problematiek bij deze patiŽnt inventariseren? Wilt u daarna een diagnose stellen en zeggen met welk aanvullend onderzoek u uw klinische diagnose wilt bevestigen?

L. Que (assistent): De klinische verschijnselen bij deze patiŽnt zijn:

-   aanvallen van buikpijn;

-   spierzwakte en moeite met lopen;

-   hypertensie;

-   hyperthyroxinemie;

-   diabetes mellitus en

-   hypercholesterolemie, resp. hyperlipoproteÔnemie type IIA.

Deze verschijnselen kunnen worden ondergebracht in het syndroom acute porfyrie.Ļ De symptomen kunnen alle worden toegeschreven aan het zenuwstelsel. De buikpijn is het gevolg van gestoorde gastro≠intestinale motiliteit door een autonome neuropathie, die ook oorzaak is van de vaak bij dit syndroom voorkomende hypertensie en tachycardie. De spier≠zwakte en de loopstoornissen zijn het gevolg van een perifere neuropathie. Bij patiŽnten met acute porfyrie is voorts hyperthyroxinemie beschreven, door een te hoog gehalte aan thyroxine bindend globuline van het bloed, gestoorde glucosetolerantie, die weer normaal wordt na de aanval, en vetstofwisselingsstoornissen in de zin van hypercholesterolemie en hyperlipoproteÔnemie type IIA.2

De klinische diagnose acute porfyrie dient te worden bevestigd, of uitgesloten, door kwalitatief onderzoek naar een verhoogd gehalte aan porfobilinogeen van de urine. De uitslag van de Watson≠Schwartz-Cardinal-test is sterk positief bij patiŽnten met acute porfyrie.

Prof. Dr. E. Mandema: De uitslag van de Watson≠Schwartz-Cardinal-test was inderdaad sterk positief bij onze patiŽnt. De diagnose acute porfyrie was daarmee bevestigd. Collega De Jager, wat is de oorzaak van de autonome en perifere neuropathie bij patiŽnten met acute porfyrie?

A.E.J. DE Jager (neuroloog): De gegeneraliseerde neuropathie bij patiŽnten met acute porfyrie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de ophoping van voorstadia van porfyrine in het organisme en door inwerking van deze voorstadia op het zenuwstelsel.

 Een andere hypothese is beschadiging van het zenuwstelsel door gebrek aan haem in de zenuwcellen.3 De ophoping van porfyrinevoorstadia in het organisme en het gebrek aan haem in de lichaamscellen berust meestal op een erfelijk defect van de porfyrinestofwisseling; soms op een verworven defect, bijv. in≠toxicatie met lood.

Personen met een genetisch defect van de porfyrinestofwisseling leven op de grens van een tekort aan haem. De verminderde activiteit van het intermediaire enzym kan in normale omstandigheden worden gecompenseerd door een toegenomen aanbod van het corresponderende substraat. Het wankele evenwicht van deze compensatie kan echter gemakkelijk worden verstoord door stoffen die de synthese van haem blokkeren, dan wel de afbraak van hemoproteÔnen versnellen of depletie van haem bewerkstelligen in de lever.

De biosynthese van haem wordt gereguleerd door een negatief terugkoppelingsmechanisme, dat via de concentratie van haem in de lichaamscel bepaalt hoe snel de synthese en hoe groot de activiteit van het enzym delta-aminolevulinezuur-synthetase zullen zijn. Bij een te lage concentratie van haem in de lichaamscel nemen de synthese en activiteit van dit enzym toe. Het gevolg daarvan is een toegenomen productie van delta-aminolevulinezuur en porfobilinogeen. Als dit toegenomen aanbod door partiŽle blokkade van de haern-biosyntheseweg niet kan worden gemetaboliseerd, dan hopen de porfyrine≠voorstadia zich op in het organisme, met een aanval van acute porfyrie als gevolg.

Prof.Dr. E. Mandema: Collega Wilson, wilt u ons zeggen welke genetische defecten van de porfyrine≠stofwisseling de oorzaak kunnen zijn van acute porfyrie en hoe de verschillende vormen van acute porfyrie van elkaar kunnen worden onderscheiden?

Prof. J.H.P. Wilson (internist): Drie genetische enzymdefecten kunnen de oorzaak zijn van acute porfyrie, nl. defecten van uroporfyrinogeen-I-synthe≠tase, van coproporfyrinogeen-oxydase en van protoporfyrinogeen-oxydase (fig.). PatiŽnten met acute porfyrie door een defect van het enzym uroporfyrino≠geen-I-synthetase hebben acute intermitterende porfyrie. Deze vorm van porfyrie is de meest voorkomende vorm van acute porfyrie in Nederland. Wij kennen 50 families met acute intermitterende porfyrie.

PatiŽnten met acute porfyrie door een defect van coproporfyrinogeen-oxydase hebben hereditaire co≠proporfyrie. Dit is een zeldzaam voorkomende vorm van acute porfyrie. Wij kennen twee families met hereditaire coproporfyrie.

PatiŽnten met acute porfyrie door een defect van protoporfyrinogeen hebben porphyria varie≠gata. Wij kennen 20 families met porphyria variegata.

De drie vormen van acute porfyrie kunnen van elkaar worden onderscheiden op grond van drie kenmerken.

a. het aanwezig zijn van cutane porfyrie;

b. het gehalte aan porfyrinen van de faeces;

c. de activiteit van het enzym uroporfyrinogeen-I-synthetase (uro-I-S) in de erytrocyten.

 

De genetische enzymdefecten bij drie vormen van acute porfyrie. δ-ALA = delta-aminolevulinezuur; PBG = por≠fobilinogeen; CoA = CoŽnzym A.

 Ad a. Als er huidverschijnselen zijn, is acute intermitterende porfyrie uitgesloten. Dan blijven over als mogelijkheden porphyria variegata en hereditaire coproporfyrie. Bij porphyria variegata kunnen de huidverschijnselen voorkomen tijdens een aanval, maar ook daarbuiten. Bij hereditaire coproporfyrie komt cutane porfyrie uitsluitend voor tijdens aanvallen van acute porfyrie. Het voorkomen van huidver≠schijnselen bij hereditaire coproporfyrie is overigens meer uitzondering dan regel.

Ad b. Het gehalte aan porfyrinen van de faeces is normaal bij patiŽnten met acute intermitterende porfyrie. PatiŽnten met porphyria variegata of hereditaire coproporfyrie hebben altijd een sterk verhoogd gehalte aan porfyrinen van de faeces. Tijdens aanvallen van acute porfyrie en in de eerste maanden daarna bestaan er hij patiŽnten met porphyria variegata of hereditaire coproporfyrie sterke secundaire stoornissen in de porfyrinestofwisseling. Tijdens een acute aanval zijn deze twee vormen van porfyrie daarom niet van elkaar te onderscheiden. Buiten de aanvallen hebben patiŽnten met porphyria variegata een hoog gehalte aan protoporfyrine van de faeces; patiŽnten met hereditaire coproporfyrie hebben dan een hoog gehalte aan coproporfyrine van de faeces.

Ad c. De activiteit van het enzym uro-I-S in de erytrocyten is het derde gegeven dat bijdraagt tot het onderscheid tussen de drie vormen. Bij patiŽnten met acute intermitterende porfyrie is de activiteit van dit enzym de helft van normaal. Niet alle patiŽnten met acute intermitterende porfyrie hebben echter een gehalveerde uro-I-S-activiteit. Wij bepaalden de uro≠-I-S-activiteit bij 76 patiŽnten met acute intermitterende porfyrie. Ze was verlaagd bij 67 en normaal bij 9 patiŽnten.

Wij menen drie oorzaken te kennen voor een normale uro-I-S-activiteit bij patiŽnten met acute intermitterende porfyrie. Twee oorzaken bespreek ik nu; de derde komt later aan de orde. De eerste oorzaak is een individuele. De uro-I-S-activiteit van jonge erytrocyten is groter dan die van oude. Ver≠sterkte bloedaanmaak bij een patiŽnt met acute intermitterende porfyrie kan daarom de oorzaak zijn van een normale uro-1-S-activiteit. Bij familieonderzoek van een dergelijke patiŽnt vindt men een ver≠laagde uro-I-S-activiteit bij ongeveer de helft van zijn eerstegraads verwanten. De tweede oorzaak is een familiaire. De uro-1-S-activiteit varieert sterk in de bevolking, maar veel minder sterk in families en in gezinnen. In sommige families is de uro-I-S-activiteit van de erytrocyten zo groot dat deze bij halvering nog binnen de norm valt. Als vuistregel geldt daarom dat de uro-I-S-activiteit van een bepaald individu moet worden beoordeeld in relatie tot die van zijn of haar verwanten. Dit wat betreft de differentiŽle diagnostiek bij patiŽnten met acute porfyrie.

Prof.Dr. E. Mandema: Collega Te Velde, welke dia≠gnose is er gesteld bij deze patiŽnt met acute porfyrie?

Dr. K. Te Velde: De diagnose acute intermitterende porfyrie. De argumenten voor deze diagnose waren het ontbreken van huidverschijnselen op het moment van onderzoek en daarvoor en het normale gehalte aan porfyrinen van de faeces. Niet helemaal met deze diagnose in overeenstemming was de uro≠1-S-activiteit van de erytrocyten, die met 55% op de grens van normaal lag. Dit was voor ons reden een familieonderzoek te doen bij deze patiŽnt. Wij bepaalden de uro-I-S-activiteit van de erytrocyten bij 232 leden van zijn familie. De verdeling van de uro-I-S-activiteiten bij familieleden van patiŽnten met acute intermitterende porfyrie toont gewoonlijk een bifasische curve van gehalveerde en normale uro≠1-S-activiteiten. Bij de familieleden van onze patiŽnt vonden wij een monofasische verdeling van de uro-I-S-activiteit in de erytrocyten. Daarom ontstond bij ons twijfel aan de diagnose acute intermitterende porfyrie. Wij hebben toen het gehalte bepaald aan porfyrine-voorstadia en porfyrinen in de urine en aan porfyrinen in de faeces bij 220 leden van zijn familie. Wij vonden in de familie 49 personen met in de urine een verhoogd gehalte aan porfyrine-voorstadia. Acht van hen hadden ooit een aanval gehad van acute porfyrie. De 41 anderen waren klinisch latente geval≠len van porfyrie. Alle 49 hadden een normale huid, een normaal gehalte aan porfyrinen in de faeces en een normale uro-I-S-activiteit van de erytrocyten.

De conclusie van ons onderzoek is dat er waarschijnlijk twee typen acute intermitterende porfyrie bestaan. Bij het ene type is de uro-I-S-activiteit van de erytrocyten de helft van normaal, bij het andere is deze activiteit niet verminderd. De oorzaak ervan is een genetische. Het is de derde oorzaak van een normale uro-I-S-activiteit bij patiŽnten met acute intermitterende porfyrie.

De wetenschap dat de uro-I-S-activiteit normaal kan zijn bij patiŽnten met acute intermitterende porfyrie, is van praktisch belang voor de toepassing van de uro-I-S-activiteitsbepaling bij patiŽnten met acute porfyrie. Omdat de uro-I-S-activiteitsbepaling niet diagnostisch is voor acute porfyrie en slechts weinig bijdraagt tot de differentiatie tussen de verschil≠lende vormen van acute porfyrie, zijn wij van mening

-   dat de klinische diagnose acute porfyrie bevestigd dient te worden met de Watson-Schwartz-Cardinal test;

-   dat tussen acute intermitterende porfyrie enerzijds en porphyria variegata en hereditaire coproporfyrie anderzijds dient te worden gedifferentieerd door middel van de bepaling van het gehalte aan porfyrinen in de faeces; de bepaling van het gehalte aan porfyrinen in de urine draagt daaraan niet bij;

-   dat de bepaling van de uro-I-S-activiteit in de erytrocyten niet als diagnosticum van acute intermitterende porfyrie moet worden gebruikt, maar als een methode waarmee bij de meeste patiŽnten met acute intermitterende porfyrie familieonderzoek kan worden gedaan.

Prof. DR. E. Mandema: Collega Wilson, is er nog een metabole stoornis te bedenken, die een vorm van acute porfyrie veroorzaakt met dezelfde biochemi≠sche verschijnselen als de vorm van acute porfyrie waarbij er een 50% verminderde uro-1-S-activiteit bestaat in de erytrocyten?

Prof. J.H.P. Wilson: Twee metabole stoornissen kunnen worden overwogen. De eerste is een geÔsoleerd verminderde uro-I-S-activiteit in de lever, door≠dat alleen in dit orgaan het enzym tot onvolledige expressie komt. De tweede mogelijkheid is dat het enzym niet op normale wijze reageert op enzym≠inducerende stoffen. Toediening van stoffen, zoals chloorkoolwaterstoffen, verhoogt bij proefdieren de uro-I-S-activiteit. Als bij de leden van deze familie uro-I-S niet in dezelfde mate induceerbaar is als de andere enzymen in de haem-biosyntheseweg, ontstaat daarin een relatief blok. Beide hypothesen zullen bij deze familie worden onderzocht.

 Klinische conferentie, gehouden op 17 februari 1984 in de Kliniek voor Inwendige ziekten (hoofd: prof.dr. E. Man≠dema) van het Academisch Ziekenhuis te Groningen.

 Literatuur

 ĻScully RE, Mark EJ, McNeely BU. Case 39-1984. (Case records of the Massachusetts General Hospital). N Engl J Med 1984; 311: 839-47.

≤Kappas A, Sassa A, Anderson KE. The porphyrias. In: Stanbury JB Wijngaarden JB, Fredrickson DS, Goldstein JL, Brown MS, eds. The metabolic basis of inherited disease. 5th ed. New York: McGraw~Hill, 1983; 1301-48.

≥Moore DR, Disler PB. Drug induction of the acute porphyrias. Adv Drug React Ac Pois Rev 1983; 149-89.

 Mei1985

 Academisch Ziekenhuis, Kliniek voor Inwendige Ziekten, Groningen.

Dr. K. te Velde, internist,. Sint Geertruiden Ziekenhuis, Postbus 5001, 7400 GC Deventer.

Prof. J.H.P. Wilson, internist., Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Rotterdam.

Correspondentie-adres: dr. K. te Velde.

 

 

 

Start Zoek in onze side De Porfyrie Pagina Inhoud