Start Omhoog Zoek in onze side De Porfyrie Pagina Inhoud

Verscheepte ziekte

Wetenschap & Onderwijs

ZATERDAG 10 JANUARI 1998
NRC HANDELSBLAD 45

Bewerkt 11-1-1998

Verscheepte ziekte

HOE PORFYRIE DOOR DE VOC OVER DE WERELD VERSPREID WERD

Wat hebben een Rotterdams weesmeisje uit de zeventiende eeuw, koning George III, Vincent van Gogh, Hollandse schipbreukelingen, Afrikaners, Aboriginals en Japanse vrouwen met elkaar gemeen? Hun ziekte: porfyrie.

Pieter Bol

Nadat de Britse arts Geoffrey Dean zich in 1947 in Zuid-Afrika had gevestigd, zag hij in korte tijd een reeks patiŽnten met een opvallend ziektebeeld. Ze leden aan buikpijn, braken, verstopping, spierzwakte, onrust, trillen en beven. Verder waren ze soms het slachtoffer van acute aanvallen van waanzin, waarbij een sterk verhoogde bloeddruk en polsslag optraden. Meestal hadden ze ook huidafwijkingen, zoals blaarvorming als reactie op zonlicht en sterke pigmentatie. Recente infectieziekten, alcoholmisbruik of een periode van vasten konden de symptomen oproepen. Maar nog vaker vond hij dat geneesmiddelengebruik, vooral de toen nieuwe barbituraten, maar ook wel anti-epilepsiemiddelen, of anesthesie tijdens een operatie de ziekteverschijnselen veroorzaakten.
Omdat de oorzaak onbekend was, kon Dean geen gerichte therapie geven; dikwijls bleek de patiŽnt niet te redden en stierf een vreselijke dood. Onrustige patiŽnten kregen vaak barbituraten, wat hun dood verhaastte. Hetzelfde gold voor patiŽnten die wegens hun klachten een buikoperatie ondergingen met bijbehorende anesthesie. Waarschijnlijk waren het de nieuwe geneesmiddelen die een allang in de Zuid-Afrikaanse bevolking sluimerende genetische afwijking zichtbaar maakten.
Al snel vermoedde Dean dat hier sprake was van de stofwisselingsstoornis porfyrie, maar dan in een vorm die hem uit Europa niet bekend was. Als een Sherlock Holmes ontrafelde hij het raadsel van deze ziekte, die hij later Porphyria Variegata (PV) zou noemen. Het onderzoek bracht hem over de hele wereld, onder andere in Nederland.
Dean merkte dat de aandoening in Zuid-Afrika het meest voorkwam in Boerenfamilies, minder onder zwarten en kleurlingen. Hij vermoedde al snel dat er sprake was van een plotseling opvlammende genetische aandoening. De gehechtheid van de Boeren aan tradities en hun rigiditeit inzake naamgeving hielp hem bij zijn onderzoek naar familierelaties.
De eerste zoon werd vernoemd naar vaders vader, de tweede naar moeders vader (als het niet dezelfde voornaam betrof) en de derde naar de eigen vader. Bij de dochters: de eerste werd vernoemd naar moeders moeder, de tweede naar vaders moeder (zelfde restrictie) en de derde naar moeder. Pas bij kind no.7 konden namen 'vrij' gekozen worden, liefst van gewaardeerde andere familieleden. Omdat de Boerenvrouwen royaal baarden, waren zeven kinderen overigens geen uitzondering.
AFWIJKEND GEN
Wat er met de Boeren in Zuid-Afrika gebeurde, heet in de genetica wel het 'Effect van de Ark van Noach'. Als door aan stamvader of -moeder een afwijkend gen wordt geÔntroduceerd in een kleine gemeenschap waarin veel kinderen worden geboren en veel huwelijken tussen verwanten plaatsvinden, dan zullen veel nakomelingen het ziekmakende gen bezitten.
Maar ondanks deze steun in de rug: petje af voor Dean. Hij identificeerde de 'aanstichtster' van het Zuid-Afrikaanse kwaad vrij snel. Dat was hoogstwaarschijnlijk -en DNA-onderzoek van de laatste jaren maakt dat steeds aannemelijker - het weesmeisje Ariaantje Adriaansse (Jacobs). In 1688 arriveerde zij met zeven andere vrouwelijke wezen (onder wie haar halfzusje Willemijntje) met het VOC-schip 'China' uit Rotterdam in Kaapstad. In de kolonie heerste een chronisch vrouwengebrek. De export van weesmeisjes, wier onderhoud in Nederland geld kostte, verenigde het nuttige met het aangename. Ariaantje huwde in Stellenbosch met Gerrit Jansz van Deventer. Welke van de twee echtelieden PV in 4 van hun 8 kinderen bracht, weten we niet zeker. In de regio Deventer, waar Gerrit Jansz vandaan moet zijn gekomen, wonen nog steeds relatief veel families met PV, wat het dragerschap van een genetische afwijking van Gerrit niet onmogelijk maakt. Maar ook de zoon van Ariaantjes halfzus Willemijn had waarschijnlijk PV. Dat maakt Ariaantje tot de hoofdverdachte binnen het echtpaar en daarmee tot de founder van PV in Zuid-Afrika.
Dean heeft zijn speurtocht spannend beschreven in zijn boek The Porphyrias (1963). Hij concludeerde dat PV veroorzaakt wordt door een fout in een dominant gen dat niet op de geslachtschromosomen ligt (autosomaal dominant). Als ťťn van de ouders de ziekte heeft, erft de helft van de zonen en dochters de aandoening.
Met genetische onderzoek, nog in uitvoering aan de Erasmusuniversiteit in Rotterdam, is inmiddels wel bewezen dat de Zuid-Afrikaanse PV uit Nederland komt en zich vanuit ťťn bron verbreid heeft. Genetici beschouwen dit momenteel als het grootste ooit beschreven founder-effect.
Willemijntjes zoon Hendrik zou net als zijn tante en moeder het dominante PV-gen gehad kunnen hebben. Hendrik wilde niet deugen. In 1712, tijdens een dronkenmanspartij bij de molen van Stellenbosch, bewerkte hij iemand met een zak meel. Zijn straf bestond uit zweepslagen en deportatie naar de Oost, waar men wel raad wist met lastige jongens. Tijdens de rechtszitting verklaarde hij als eerste in de geschiedenis: 'Ik ben een Afrikaner', -wat hem een standbeeld in Stellenbosch heeft opgeleverd. Deze neef van de vermoedelijke oermoeder aller Afrikaner PV-patiŽnten heeft mogelijk de afwijking in AustraliŽ geÔntroduceerd. Het VOC-schip 'Zuytdorp' waarop hij werd gedeporteerd, raakte op reis naar Batavia uit de koers en liep op de klippen aan de Australische westkust, ver ten noorden van Perth.
Onderzoekers hebben bij de strandingsplek, Shark Bay, gezocht naar aanwijzingen van het verblijf van Nederlanders in de lokale talen en bouwwijzen van nederzettingen. De resultaten zijn controversieel. Maar het genetisch archief kan misschien overtuigen. Een inmiddels overleden halfbloed Aboriginal uit de regio, Ken Mallard, had een laboratorium-bewezen porfyrie die onmiskenbaar PV betrof. De verschijnselen werden bij hem opgeroepen door antimalaria-middelen en werden alarmerend na barbituraten. Andere verdachte gevallen zijn echter niet zo overtuigend. Momenteel worden bloedmonsters van vijf Aboriginals onderzocht in Rotterdam.
VERKLEURENDE URINE
Porfyrie - van het Griekse 'porphuros' (purper) - is genoemd naar de verkleurende urine van de patiŽnten. Het is de verzamelnaam voor verschillende ziektebeelden die ontstaan door stoornissen in de opbouw van het heem, de bouwsteen van het hemoglobine. Hemoglobine transporteert zuurstof van de longen naar de lichaamscellen en kooldioxide in omgekeerde richting. De tientallen miljarden rode bloedcellen (erythrocyten) in ons lichaam zitten vol met hemoglobine. Het heem-molecuul vinden we echter ook in het beenmerg en in de lever, waar het onderdeel is van de cytochroomeiwitten die betrokken zijn bij afbraak- en ontgiftigings- processen.
Ons lichaam maakt heem in acht reactiestappen uit glycine en succinyl-Co-enzym A. Daarbij kan het op minimaal acht manieren verkeerd gaan. Oorzaak is steeds het ontbreken of tekortschieten van een enzym dat ťťn van de reactiestappen katalyseert. Stoffen die wel geproduceerd worden, maar niet verder verwerkt door het ontbreken van het enzym dat de volgende reactiestap moet verzorgen, stapelen zich op of worden door de stofwisseling op een andere manier verwerkt. Uiteindelijk worden ze wel uitgescheiden in urine of faeces, maar onderweg kunnen producten ontstaan die door hun hoge concentraties ziekte veroorzaken. Een gebrekkig of ontbrekend enzym is bijna altijd een gevolg van de genetische aanleg van de patiŽnt. De genfout leidt soms direct tot een gestoorde heemsynthese, maar vaak blijft de heemsynthese onder normale omstandigheden op peil. Pas bij storende omgevingsinvloeden gaat er dan iets mis.
Tot in deze eeuw waren de beschrijvingen van de diverse porfyrie-ziektebeelden vooral gebaseerd op de beschrijving van ziekteverschijnselen. Later werden die aangevuld met (organisch-)chemische analyses (stofwisselingsproducten) en biochemische verklaringen (enzymdeficiŽnties). Inmiddels worden de afwijkingen in de DNA volgorden van de patiŽnten ontrafeld en krijgen de porfyrieŽn hun genetische basis. In Nederland wordt veel onderzoek naar porfyrie verricht door prof. J.H.P. Wilson (geboren in Zuid-Afrika) en dr. F.W.M. de Rooij in Rotterdam, en dr. K. te Velde in Deventer. Zij hebben uitgebreide stambomen van Nederlandse families met porfyrieŽn opgesteld. Dit kan van groot nut zijn voor familieleden omdat preventie veel ellende kan voorkomen, De drie meest voorkomende van de acht bekende profyrieŽn (AIP, PCT en PV) krijgen hier speciale aandacht, en een vierde (EPP) omdat deze de bijzondere band tussen Nederland en Japan illustreert.
De veel voorkomende acute intermitterende porfyrie (AIP) leidt bij de meeste bezitters van het dominante afwijkende gen niet tot klinische verschijnselen. Er zijn meestal niet-genetische factoren nodig om de ziekte uit te lokken. Hormonale veranderingen, sommige geneesmiddelen, een streng dieet of vasten, of een combinatie van die factoren roepen de ziekte op. De aandoening treedt aanvalsgewijs op met braken, verstopping, slapheid, trillen en beven, vlagen van waanzin, hoge bloeddruk en snelle polslag. Er zijn geen huidafwijkingen. Onderzoeker Arnold heeft gepostuleerd dat Vincent van Gogh (1853-1890) aan de ziekte leed. Diverse stoffen kunnen bij Vincent AIP hebben uitgelokt. Daaronder zijn alcohol (of de alsem in de door hem geliefde absint), kamfer (als slaapmiddel), terpentijn en lood (in olieverf).
UITLOKKING
AIP veroorzaakt stoornissen in de leverfuncties. De therapie en preventie bestaan onder andere uit het staken van schadelijke geneesmiddelen, zoals barbituraten of sulfonamiden, of het toedienen van koolhydraten, indien diŽten of vasten de oorzaken waren. In Nederland lijden naar schatting 800 mensen aan AIP. De meest voorkomende afwijking - ook het best behandelbaar - is porphyria cutanea tarda (PCT). In Nederland wonen tussen de 800 en 1600 patiŽnten. Ook bij deze porfyrie zijn vrijwel altijd omgevingsinvloeden nodig voordat zij tot uiting komt. Uitlokking geschiedt onder andere door ijzerverbindingen, alcohol, hepatitis C-virus of oestrogenen (de anticonceptiepil of behandeling van prostaatkanker). Ongeveer eenvijfde van de patiŽnten heeft een tweede erfelijke afwijking: hemochromatose, een leverziekte die ook samenhangt met onze ijzerhuishouding.
Bij PCT staan huidafwijkingen op de voorgrond. Vooral aan zonlicht blootgestelde delen als gezicht en handen vertonen blaren en verkleuringen. Er is vaak ovenmatige haargroei, ook op minder gebruikelijke plekken. Bij blanken leidde de donkerder huid vroeger soms tot bijnamen als 'de Moor'.
Bij de behandeling van deze ziekte bewijst het aloude aderlaten nu eens goede diensten. Het aftappen van drie liter bloed, in vijf tot zes sessies gedurende een paar maanden geeft een forse depletie van ijzer in de lever en kan afdoende zijn. Vaak treden daarna nooit meer huidafwijkingen op.
De porphyria variegata (PV), waarmee dit verhaal begon, is de afwijking die hoort bij de voorlaatste stap van de heemsynthese. PV is niet alleen frequent in Zuid-Afrika maar ook in Finland en andere Oostzeelanden. Het kan zijn dat de verspreiding van PV is begunstigd door het Hanze-verbond; dat verklaart dan de aanwezigheid van de ziekte rond Deventer. In Nederland zijn 26 families met PV bekend, met enkele honderden leden die uiteraard niet allemaal patiŽnt zijn. Acute aanvallen kunnen worden voorkomen en gecureerd als beschreven bij AIP, maar de huidafwijkingen zijn zeer moeilijk te behandelen.
Dertig jaar geleden hebben Macalpine en Hunter gepostuleerd dat de koninklijke families Stuart en Hanover behept waren met PV. Het toneelstuk en de film 'The madness of King George' tonen een vrij reŽel beeld van wat PV kan aanrichten. Koning George in regeerde van 1760 tot 1810 en leed aan aanvallen die doen denken aan AIP, inclusief de verwardheid en bewustzijnsstoornissen. Dit leidde tot een politieke strijd tussen de progressieve Whigs ('Dit is geen delier zoals bij alcoholmisbruik maar een fundamenteel gebrek; de koning dient afgezet') en de conservatieve Tories ('Dit zijn troebele intervallen; de koning zal ooit helemaal herstellen en regeert dus door'). De koning versleet veertig artsen die gehinderd werden door het feit dat hun majesteit het eerste woord tot hen moest richten. Aangezien hij dit vrijwel nooit deed, speelden de consulten zich af onder drukkend stilzwijgen. Wel constateerde men dat zijn urine tijdens aanvallen een portwijnrode verkleuring vertoonde.
De laatste stap in de heemsynthese kan bij enzymdeficiŽntie leiden tot erythropoÔetische proto-porfyrie (EPP) die berust op meer mutatievormen, die meestal dominant zijn. Bij EPP-patiŽnten vinden we geen neurologische verschijnselen maar vooral huidafwijkingen, ongeveer zoals bij PV. De huid is zů gevoelig dat zonlicht zelfs achter glas schade aanricht. Enkele vormen van deze ziekte, veroorzaakt door dezelfde genafwijking, zijn uniek voor Zuid-Japan en Nederland Hadden deze patiŽnten gemeenschappelijke voor ouders?
DESHIMA
Terwijl de Nederlanders de Portugezen uit IndonesiŽ verdreven, namen ze na de aankomst van het schip 'De Liefde' in Japan in 1600 ook de handelscontacten met dat land over. Uit de handelspost Deshima in de baai van Nagasaki mochten de VOC-employťs maar eens per twee jaar het vasteland bezoeken. Tot 1639 konden zij officieel trouwen met Japanse vrouwen of erkende concubines hebben. Toen verbood de shogun dit en hij zond de vrouwen en kinderen in 1640 zelfs naar Batavia. De Deshimanen mochten zich evenwel nog vermeien met Japanse dames; geen geisha's in de huidige zin, maar door hen toch keesjes genoemd (het werkwoord kezen zou hier zijn oorsprong hebben).
In 1993 beschreef Nakahashi de details van het DNA van een Japanse familie met EPP, woonachtig bij Nagasaki. Wilson en De Rooij vonden exact dezelfde afwijking bij een Nederlandse familie met EPP, met aantoonbaar voorvaderen in het Oost-IndiŽ van de VOC. Weliswaar was het niet gebruikelijk dat Indonesische of Japanse echtgenotes of concubines naar Nederland kwamen, maar halfbloedkinderen gingen wel naar Nederland. Dus is de Japanse EPP nabij Nagasaki wellicht van Nederlandse oorsprong, maar andersom kan ook.
Porfyrie laat ons zien hoe complex de drift van genetische informatie over de wereld is. De aandoening corrigeert bovendien onze geschiedenisboekjes: relaties tussen onze voorouders en inheemse volkeren waren veelvuldiger dan men denkt.

Japan.gif (214485 bytes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Partij in de woning van het opperhoofd H. Doeff, op 28 februari 1809 gehouden ter herdenking van 200 jaar vriendschap tussen Japan en de Nederlanden. Vermoedelijk is bij deze gelegenheid porfyrie overgedragen. Zijdeschilderij van Kawahara Keiga. FOTO SCHEEPVAART MUSEUM AMSTERDAM

Porfyrine synthese
(toegevoegd) Porfyrine.gif (10377 bytes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACHT REACTIESTAPPEN VAN DE HEEMSYNTHESE MET DE BIJBEHORENDE ACHT PORFYRIňN
Aangepast
Enzym defect ALA-dehydratase Porphobilinogeen deaminase Uroporphyrinogeen III synthetase Uroporphyrinogeen decarboxylase Coproporphyrinogeen oxidase Protoporphyrinogeen oxidase Ferrochelatase
Substraat d-aminolevulinezuur (ALA) porphobilinogeen hydroxymethylbilaan uroporphyrinogeen III coproporphyrinogeen III protoporphyrinogeen IX protoporphyrine IX
Afwijking ALAD-deficiŽntie (ALADD)(ADP) acute intermitterende porfyrie (AIP) congenitale erythropoÔetische porfyrie (CEP) 
(ziekte van GŁnter)
porphyria cutanea tarda (PCT) 
(heterozygote vorm) 
hepatoerythropŲetische porfyrie (HEP) 
(homozygote vorm)
heriditaire coproporfyrie (HCP) porphyria variegata (PV) erythropoÔetische protoporfyrie (EPP)
Erfelijkheid recessief 
chromosoom 9
dominant 
chromosoom 11
recessief 
chromosoom 10
  dominant 
chromosoom 3
dominant 
chromosoom 1
dominant 
chromosoom 18
Acute aanvallen Ja Ja     Ja Ja  
Frequent voorkomend   Ja   Ja   Ja  

 

Start Zoek in onze side De Porfyrie Pagina Inhoud