Inleiding:
De citroenzuurcyclus bestaat uit een serie
chemische reacties die essentieel zijn voor de oxidatieve stofwisseling
van glucose en andere eenvoudige suikers. Het doel van de
citroenzuurcyclus is de vorming van NADH en FADH2 voor de
ademhalingsketen. De afbraak van glucose tot kooldioxide en water wordt
koolhydraat katabolisme genoemd en de citroenzuurcyclus is de derde stap
in een proces dat uit vier stappen bestaat.
De eerste stap is de
glycolyse; de tweede stap is de oxidatieve decarboxylering
( Het Pyruvate Dehydrogenase Complex zet pyrodruivenzuur om in acetyl coënzym
A ) de derde stap is de citroenzuurcyclus en de vierde stap is de
oxidatieve fosforylering.
De enzymen van de citroenzuurcyclus zijn
gelokaliseerd in het mitochondrion evenals de enzymen van het pyruvaat
dehydrogenase complex en de enzymen die de bèta oxidatie van de vetzuren
uitvoeren. De citroenzuurcyclus vindt plaats in het vloeibaar gedeelte van
het mitochondrion ( Matrix).
In de glycolyse wordt glucose omgezet in
pyrodruivenzuur ( pyruvic acid ). In de eerste stap van de
citroenzuurcyclus wordt het acetyl gedeelte ( CH3CO ) van
acetyl CoA verkregen van pyrodruivenzuur.
Omdat tijdens de glycolyse per molecuul glucose twee moleculen
pyrodruivenzuur vrijkomen, moet de citroenzuurcyclus twee maal worden
doorlopen om een molecuul glucose af te breken.
De naam citroenzuurcyclus is afgeleid van het
eerste product dat ontstaat uit de serie omzettingen in deze cyclus;
namelijk citroenzuur.
Als erkenning voor het feit dat
Hans Adolf Krebs de citroenzuurcyclus heeft ontdekt,
wordt deze cyclus
ook wel de Krebs cyclus genoemd.
 |
 |
Sir Hans Adolf Krebs
( geboren op 25 augustus 1900;
overleden op 22 november 1981
) |
Omdat citroenzuur drie carboxylgroepen (
COOH ) bevat , wordt de citroenzuurcyclus ook wel de Tricarboxylic acid
cycle ( TCA cycle ) genoemd.
De citroenzuurcyclus is een oxidatiecyclus ( oxidatie is het proces
waarbij elektronen worden afgestaan ) waarin brandstofmoleculen afkomstig
uit vetten ( Acetyl CoA ), suikers ( acetyl CoA ) en aminozuren
( acetyl
CoA , alpha-ketoglutaarzuur , barnsteenzuur en ketobarnsteenzuur )
geoxideerd worden tot kooldioxide.
Hoewel zuurstof
geen rol speelt in de citroenzuurcyclus zelf, kan de cyclus alleen
verlopen ander aërobe omstandigheden. Dit komt omdat de gereduceerde
coënzymen (NADH en FADH2) vrijwel uitsluitend geoxideerd kunnen
worden door elektronen overdracht (oxidatieve fosforylering) via een
carriersysteem waarbij moleculaire zuurstof de uiteindelijke elektronen
acceptor is.
De aërobe ademhalingsketen kan niet plaatsvinden
in de erytrocyt, omdat de erytrocyt geen mitochondriën heeft. Erytrocyten
moeten voor hun energie winning gebruik maken van de anaërobe afbraak van
voedingsstoffen . De glycolyse is dan het belangrijkste proces waarbij
ATP-vorming plaatsvindt.
De citroenzuurcyclus begint en eindigt met een
verbinding van acetyl-coënzym A en oxaalazijnzuur die samen citroenzuur
vormen. Deze zuursamenstelling bevat 6 koolstofatomen. Door een reeks van
chemische reacties met enzymen tijdens de cyclus worden echter twee
koolstofatomen afgesplitst. De cyclus zorgt er ook voor dat het molecule
weer wordt opgebouwd , waardoor dit aan het eind van de cyclus weer is
omgezet in oxaalazijnzuur. Het proces begint overnieuw wanneer het
oxaalazijnzuur opnieuw een verbinding aangaat met acetyl-coënzym A. Een
zo'n cyclus levert een energierijke molecule ATP ( gevormd bij het
vrijkomen van vier elektronen ) en een molecule GTP op.
De in de cyclus voorkomende tussenproducten dienen
als grondstof voor de biosynthese van nieuw celmateriaal.
Enzymen in de citroenzuurcyclus:
De cyclus is enzym gekatalyseerd, waarbij de
volgende enzymen een rol spelen:
- Citrate (Si)-synthase
Enzym synoniemen: (R)-citric synthase, Condensing enzyme, Citrogenase,
Oxaloacetate transacetase, Oxalacetic transacetase, Citrate condensing
enzyme, Citrate oxaloacetate-lyase [(pro-3S)-CH(2)COO(-)->acetyl-CoA],
Citrate oxaloacetate-lyase, CoA-acetylating, Citrate synthase, Citrate
synthetase, Citric synthase, Citric-condensing enzyme.
ExPASy:
EC 2.3.3.1
acetyl-CoA + H2O + oxaloacetate <=>
Citrate + CoAacetyl-CoA + H2O
+ oxaalazijnzuur <=> citroenzuur + CoA
C23H38N7O17P3S +
H2O + C4H4O5 <=>
C6H8O7 + C21H36N7O16P3S

- Aconitase Hydratase
Enzym synoniemen: Citrate hydro-lyase;
Aconitase
ExPASy:
EC 4.2.1.3
Citrate <=> cis-aconitate + H2O
Citroenzuur <=> cis-aconietzuur + H2O
C6H8O7 <=> C6H6O6
+ H2O

- Aconitase Hydratase
Enzym synoniemen: Citrate hydro-lyase;
Aconitase
ExPASy:
EC 4.2.1.3
cis-aconitate + H2O <=> isocitrate
cis-aconietzuur + H2O <=>
isocitroenzuur
C6H6O6 + H2O <=> C6H8O7

- isocitrate dehydrogenase ( NAD+
)
Enzym synoniemen: Isocitric dehydrogenase;
Beta-ketoglutaric-isocitric carboxylase
ExPASy:
EC 1.1.141
Isocitrate + NAD+ <=> 2-oxoglutarate
+ CO2 + NADHIsocitroenzuur
+ NAD+ <=> a-ketoglutaarzuur + NADH + CO2
( isocitroenzuur + NAD+ <=>
oxaalbarnsteenzuur + NADH )
( oxaalbarnsteenzuur <=> a-ketoglutaarzuur
+ CO2 )
C6H8O7 + C21H28N7O14P2
<=> C5H6O5 + CO2 + C21H29N7O14P2
+ H+

- α-ketoglutarate dehydrogenase
complex
( De oxidatieve decarboxylering van alpha-ketoglutaarzuur tot
barnsteenzuur CoA )
Het a-ketoglutarate dehydrogenase
complex is een multi-enzymcomplex die bestaat uit 3 proteïne
subeenheden:
• Oxoglutarate dehydrogenase (lipoamide)
( E1k )
Enzym synoniemen: Oxoglutarate
decarboxylase; Alpha-ketoglutaric dehydrogenase
ExPASy:
EC 1.2.4.2
• dihydrolipoamide
s-succinyltransferase; DLST ( E2k )
OMIM:
126063
• dihydrolipoyl dehydrogenase ( E3 )
Enzym synoniemen: Lipoamide reductase (NADH);
E3 component of alpha-ketoacid dehydrogenase complexes; Lipoyl
dehydrogenase; Dihydrolipoyl dehydrogenase; Diaphorase.
ExPASy:
EC 1.8.1.4
a ketoglutarate
+ HS CoA +
NAD+ <=> Succinyl CoA +
NADH + H+ + CO2
a-ketoglutaarzuur
+ HS CoA + NAD+ <=> barnsteenzuur Coënzym A + NADH + H+
+ CO2
C5H6O5
+ C21H36N7O16P3S
+ C21H28N7O14P2
<=> C25H40N7O19P3S
+ C21H29N7O14P2 +
H+ + CO2
1-
alpha-ketoglutarate + TPP => 3-carboxy-1-hydroxypropyl-TPP + CO2
2- 3-carboxy-1-hydroxypropyl-TPP + lipoamide =>
S-succinyldihydrolipoamide + TPP
3- S-succinyldihydrolipoamide + CoA => succinyl-CoA +
dihydrolipoamide
4- dihydrolipoamide + FAD => lipoamide + FADH2 [alpha-ketoglutarate
dehydrogenase]
5- FADH2 + NAD+ => FAD + NADH + H+ [alpha-ketoglutarate
dehydrogenase]

- Succinate--CoA ligase (GDP-forming)
Enzym synoniemen: Succinyl-CoA synthetase (GDP-forming).
ExPASy:
EC 6.2.1.4
GDP + succinyl-CoA + phosphate <=> GTP +
succinate + CoAGDP + barnsteenzuur
Coënzym A + fosfaat <=> GTP + barnsteenzuur + CoA
( GTP: guanosine triphosphate, GDP:
guanosine diphosphate )
C10H15N5O11P2 +
C25H40N7O19P3S +
H3O4P <=> C10H16N5O14P3
+ C4H6O4 + C21H36N7O16P3S

- Succinate dehydrogenase
Enzym synoniemen: Succinic
dehydrogenase, Fumarate reductase, Fumarate dehydrogenase, Fumaric
hydrogenase.
ExPASy:
EC 1.3.99.1
Succinate + FAD <=> fumarate +
FADH2barnsteenzuur + FAD <=>
fumaarzuur + FADH2
C4H6O4 + C27H33N9O15P2
<=> C4H4O4
+ C27H35N9O15P2

- Fumarase Hydratase
Enzym synoniemen: Fumarase
ExPASy:
EC 4.2.1.2
fumarate + H2O <=> (S)-malate
fumaarzuur + H2O <=> appelzuur
C4H4O4 + H2O <=> C4H6O5

- Malate Dehydrogenase
Enzym synoniemen: Malic dehydrogenase
ExPASy:
EC 1.1.1.37
(S)-malate + NAD+ <=> oxaloacetate +
NADHappelzuur + NAD+ <=>
oxaalazijnzuur + NADH
C4H6O5 + C21H28N7O14P2
<=> C4H4O5 + C21H29N7O14P2
+ H+

Overall reactie:
2 pyruvate + 2 GDP + 2 H3PO4
+ 4 H2O + 2 FAD + 8 NAD+ →
6 CO2 + 2 GTP
+ 2 FADH2 + 8 NADH
Aangeboren stoornissen in de citroenzuurcyclus:
- Fumarase Deficiency (
fumarase deficiëntie )
Synoniemen:
fumaricaciduria ( fumaarzuur acidurie )
ExPASy:
EC 4.2.1.2
fumarate + H2O <=> (S)-malateOMIM:
606812
OMIM:
Clinical Synopsis
OMIM:
Fumarase Hydratase
-
Dihydrolipoyl
dehydrogenase deficiëntie
ExPASy: Dihydrolipoamide dehydrogenase
EC 1.8.1.4
Enzym synoniemen: Lipoamide reductase (NADH); E3 component of
alpha-ketoacid dehydrogenase complexesLipoyl dehydrogenase;
Dihydrolipoyl dehydrogenase; Diaphorase.
Dihydrolipoamide + NAD+ <=> lipoamide + NADH
OMIM:
246900 ( Dihydrolipoamide dehydrogenase ; DLD )
OMIM:
248600 ( Maple Syrup Urine Disease Type III )
OMIM:
Clinical Synopsis
-
α-ketoglutarate dehydrogenase
deficiency
Synoniemen: Alpha-KGD Deficiency, 2-@Ketoglutarate
Dehydrogenase Deficiency,
Oxoglutaricaciduria
OMIM:
203740
OMIM:
Clinical Synopsis
ExPASy:
EC 1.8.1.4
a ketoglutarate
+ HS CoA +
NAD+ <=> Succinyl CoA +
NADH + H+ + CO2
-
Gecombineerd defect van succinate dehydrogenase en aconitase
Overzicht citroenzuurcyclus:


Overall energiebalans:
De overall energiebalans per glucose
molecuul is :
|
Aerobisch |
Anaerobisch |
2 ATP gebruikt in de glycolyse |
- 2 ATP |
- 2 ATP |
4 ATP gevormd in de glycolyse |
+ 4 ATP |
+ 4 ATP |
2 NADH2 gevormd in de
glycolyse via
elektronentransportketen |
+ 6 ATP |
|
8 NADH2 gevormd in de
citroenzuurcyclus via de e.t. |
+ 24 ATP |
|
2 GTP in de citroenzuurcyclus |
+ 2 ATP |
|
2 FADH2 in de
citroenzuurcyclus via de elektronentransportketen |
+ 4 ATP |
|
Totaal |
38 ATP |
2 ATP |
Soms wordt een totaal van 36 ATP aangehouden,
omdat bekend is dat in eukaryote cellen het gereduceerde NAD, dat gevormd
is door de glycolyse in het cytoplasma, actief getransporteerd moet worden
over de mitochondriële membraan om beschikbaar te komen voor de
elektronentransportketen.
Het actieve transport over het membraan kost 1
ATP voor elk NADH dat getransporteerd wordt.
Wanneer men zo wil redeneren
, moet men ook het actieve transport van andere moleculen in ogenschouw
nemen. ( pyruvaat ? , fosfaat ? , Mg+ etc ).
Het
juiste netto resultaat van ATP is onbekend , maar moet worden beschouwd
als minder dan 36.
Zuurstof in de citroenzuurcyclus:
De citroenzuurcyclus in de cel kan alleen
plaatsvinden bij aanwezigheid van zuurstof. Zuurstof is nodig als een
elektronenacceptor na de oxidatie van NADH en FADH. Wanneer er geen
zuurstof aanwezig is kunnen deze moleculen niet oxideren. Dit houd in dat
er geen energie meer wordt geproduceerd en NAD+ en FAD
niet worden geregenereerd. Wanneer de voorraad NAD+ en FAD
uitgeput is zullen de reacties in de citroenzuurcyclus stoppen omdat deze
moleculen essentieel zijn voor de cyclus.
Het effect van een tijdelijk tekort aan zuurstof
kan worden waargenomen tijdens perioden van intensieve inspanning. Wanneer
er geen zuurstof voorhanden is, kan de citroenzuurcyclus niet
plaatsvinden, zodat de cellen in de spieren gebruik moeten maken van de
energie die vrijkomt bij de afbraak van glucose tot pyruvaat. Wanneer een
overmaat aan pyruvaat begint op te bouwen , wordt pyruvaat omgezet in
melkzuur die een acidose van het bloed veroorzaakt. Dit wordt ervaren als
spierkramp. Tijdens een meer aanhoudende inspanning kan het spierweefsel
op een niveau opereren waarbij de citroenzuurcyclus kan blijven bestaan en
waarbij het melkzuur snel genoeg kan worden afgebroken. In deze situatie
zijn de longen en het bloed in staat de cellen in de spieren van
voldoende zuurstof te voorzien, zodat NADH en FADH kunnen worden
geoxideerd.
 |
Hoofdmenu |
|