Carnitine Palmitoyltransferase Stoornissen

 

 

Inleiding:

Het Carnitine Palmitoyltransferase ( CPT ) systeem, heeft betrekking op twee verschillende proteÔnen, die gelokaliseerd zijn op de buitenste -  en binnenste  mitochondriŽle membranen.
CPT I wordt op de buitenste mitochondriŽle membraan gevonden.
CPT II wordt op de binnenste mitochondriŽle membraan gevonden.

CPT II wordt in alle cellen gevonden.

Van CPT I bestaan twee weefsel-specifieke isoformen , die L-CPT I en M-CPT I worden genoemd.

L-CPT I wordt voornamelijk in de lever gevonden. M-CPT I wordt voornamelijk in de spieren gevonden.

Het gen dat voor L-CPT I codeert, wordt CPT1A genoemd. Het gen dat codeert voor M-CPT I , wordt CPT1B genoemd. Het gen dat voor CPT II codeert, wordt CPT2 genoemd.

Het gen dat codeert voor CPT I is gelokaliseerd op chromosoom 11q13. Het gen dat codeert voor CPT II, is gelokaliseerd op chromosoom  1p32.

De hoofdbron voor de energie productie in de cel is de mitochondriŽle bŤtaoxidatie van langeketen vetzuren. Langeketen vetzuren kunnen niet direct de mitochondriŽle membranen passeren en moeten eerst worden omgezet. Dit in tegenstelling tot de kort - keten  en middellange  - keten vetzuren die door diffusie de membranen kunnen passeren.
De oxidatie van langketen vetzuren  in het mitochondrion worden gekatalyseerd door de enzymen CPT I en CPT II . Samen met acyl CoA synthetase en  carnitine-acylcarnitine translocase verzorgen zij het transport van vetzuren over de membranen van het mitochondrion naar de mitochondriŽle matrix, waar deze vetzuren uiteindelijk worden omgezet in energie in de vorm van ATP.

Om de mitochondriŽle membranen te kunnen passeren , worden de langketen vetzuren eerst geactiveerd door coŽnzym A en dan verbonden met L-carnitine, een reactie die gekatalyseerd wordt door het enzym carnitine palmitoyltransferase ( CPTase ). Een deel van de CPTase activiteit ( CPT I ) is geassocieerd met de buitenste mitochondriŽle membraan en katalyseert de vorming van palmityl-carnitine.
Palmityl-carnitine kan als carnitine ester de buitenste membraan passeren. Een andere activiteit van CPTase ( CPT II ) wordt geassocieerd met de binnenste mitochondriŽle membraan . CPT II zet in het mitochondrion  palmityl-carnitine om in palmityl-CoA. Tot slot initiŽren CPT II en carnitine-acylcarnitine translocase de mitochondriŽle oxidatie van langketen vetzuren.

De officiŽle naam voor het enzym carnitine palmitoyl transferase is carnitine O-palmitoyltransferase.
EC nummer
2.3.1.21

Het enzym katalyseert de volgende reactie:

Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine

 

Indeling van de stoornissen:

De Carnitine Palmitoyltransferase Stoornissen bestaan uit een groep stoornissen die de defecten in
CPT I en CPT II representeren.

CPT I deficiŽntie wordt onderverdeeld in:

  • L-CPT I deficiŽntie : een stoornis die bij kinderen voorkomt en de lever betreft.
     
  • M-CPT I deficiŽntie : een spierziekte.


CPT II deficiŽntie wordt onderverdeeld in:

  • Een volwassen vorm van CPT II deficiŽntie
     
  • Een fatale neonatale vorm van CPT II deficiŽntie
     
  • Een ernstige infantiele vorm van CPT II deficiŽntie , waarbij de lever, het hart en de skeletspieren zijn aangedaan


 

L - CPT I deficiŽntie:

OMIM: 255120

OMIM: Clinical Synopsis

e-Medicine: Metabolic Myopathies

MDA: Carnitine Palmitoyltransferase Deficiency

Het gen dat codeert voor CPT I is gelokaliseerd op chromosoom 11q13.

De ziekte is autosomaal recessief erfelijk.

CPT I deficiŽntie is een van de meerdere levensbedreigende stoornissen van de langketen vetzuur oxidatie en de energie stofwisseling, die behandelbaar blijkt te zijn met mid-keten triglyceriden. Deze midĖketen vetzuren hoeven geen gebruik te maken van het CPT systeem omdat deze mid keten vetzuren de mitochondriŽle membranen kunnen passeren door diffusie.

Door CPT I deficiŽntie kunnen de langketen vetzuren niet omgezet worden in palmityl carnitine en daardoor kunnen de langketen vetzuren de mitochondriŽle matrix niet bereiken om daar uiteindelijk omgezet te worden in ATP.

Zoals ook het geval is met het carnitine transport defect, zullen gestapelde langketen acyl-CoA delen een alternatieve stofwisseling ondergaan , waarbij mid-keten intermediairen worden gevormd , die volledig geoxideerd worden in de mitochondriŽn. Dit geeft ook de basis om CPT I patiŽnten te behandelen met mid-keten triglyceriden.

De eerste symptomen worden vaak duidelijk tijdens perioden van vasten. ( tijdens een virusinfectie of bij diarree ).


Klinische kenmerken:

Spierpijn, spierstijfheid, spierzwakte, myopathie, rhabdomyolyse, acute ademhalings stoornis, a-ketotische hypoglycemie, hyperammoniŽmie, renale tubulaire acidose, Reye syndroom-achtige aanvallen, lethargie, coma, leververgroting, vet infiltratie in de lever, myoglobinurie, toegenomen serum spiegel van spier-enzymen, verhoogde serum transaminasen, verhoogde vrije vetzuren in het plasma, toegenomen tryglyceriden in het plasma.

Geen ketonemie en geen ketonurie.

De aanvallen kunnen uitgelokt worden door inspanning, vasten, blootstelling aan lage temperaturen, infecties, stress, of een hoog-vet , laag koolhydraat isocalorisch dieet.

Hardnekkige neurologische tekorten , die waarschijnlijk worden veroorzaakt door de eerste aanval, zijn algemene bevindingen. Repeterende episoden zijn ook algemene bevindingen en worden in het algemeen behandeld met een glucose infuus. Door frequente voeding kunnen deze episoden worden voorkomen.

De eerste verschijnselen zijn waargenomen tussen de leeftijd van 8 maanden en 18 maanden.

PatiŽnten moeten frequent voeding krijgen, waarbij lang-keten vetzuren in het voedsel vervangen moeten worden door mid-keten tryglyceriden .

De diagnose CPT I deficiŽntie wordt gesteld door de enzymactiviteit te meten in fibroblasten, leukocyten of vast weefsel.

 

M - CPT I deficiŽntie:

Deze stoornis is tot dusver nog niet waargenomen, maar heeft de  potentie dodelijk te zijn vanwege de betrokkenheid van de spieren ( hart ).

 

CPT II  ( Adult onset ):

OMIM: 255110

OMIM: Clinical Synopsis

e-Medicine: Metabolic Myopathies

MDA: Carnitine Palmitoyltransferase Deficiency

De meest voorkomende vorm van CPT II deficiŽntie is de autosomaal recessief erfelijke vorm die aanvangt op volwassen leeftijd. Ondanks de naam komt deze vorm  echter voor bij personen van alle leeftijden, inclusief jonge kinderen.
Deze vorm wordt gekarakteriseerd door pijn, stijfheid en vaak, maar niet altijd, door de aanwezigheid van donker gekleurde urine  ( myoglobinurie ) die verschijnt na:
Extreme inspanning, vasten, blootstelling aan extreme temperatuurverschillen, virale infectie, anaesthetica, een tekort aan slaap of andere aanleidingen.

Niet alleen de leeftijd varieert waarop de ziekte aanvangt, maar patiŽnten hebben ook een extreem variabel fenotype. Omdat sommige personen a-symptomatisch blijven totdat de ziekte wordt uitgelokt, zullen er naar alle waarschijnlijkheid veel mensen zijn die de ziekte, zonder dat ze het weten, hebben.
Aan het andere eind van het spectrum zijn personen waarbij een levensbedreigend nierfalen voorkomt gevolgd door een ernstige episode van rhabdomyolyse ( afbraak van spierweefsel ).

De behandeling van CPT II patiŽnten is variabel en patiŽnt -specifiek, vanwege het extreem variabele fenotype en levensstijlen. Aangedane personen kunnen echter voorkomen dat de ziekte wordt uitgelokt door extreme inspanning te voorkomen, frequent te eten, extremen in temperatuur te voorkomen en te voorkomen dat ze blootgesteld worden aan andere ďtriggers ď.


Een specifieke behandeling voor CPT II patiŽnten is de toediening van mid-keten triglyceriden en/of carnitine. Dit kan echter van persoon tot persoon verschillen.

De diagnose CPT II deficiŽntie kan gesteld worden door de biochemische analyse van een spierbiopsie en tegenwoordig ook door de enzymactiviteit te meten in witte bloedlichaampjes.



 

Lethal neonatal CPT II deficiency

OMIM: 608836

OMIM: Clinical Synopsis

e-Medicine: Metabolic Myopathies

MDA: Carnitine Palmitoyltransferase Deficiency

Deze ziekte in pasgeborenen wordt geassocieerd met de stapeling van langketen acylcarnitinen, die een aritmisch effect op het hart hebben en is een autosomaal recessief aangeboren gegeneraliseerde letale ziekte met een afgenomen CPT II activiteit in meerdere organen , afgenomen concentraties van totale Ė en vrije carnitine , toegenomen hoeveelheden lipiden en langketen acyl-carnitinen en hoog plasma creatine kinase spiegels. De meeste kinderen overlijden binnen een maand na de geboorte.

Klinische kenmerken:

Hypoketotische hypoglycemie, cardiomyopathie, afgenomen CPT II activiteit in meerdere organen, afgenomen totale Ė en vrije carnitine, toegenomen hoeveelheden lipiden en langketen acylcarnitinen, hoge spiegels creatine kinase in het plasma.

 

Severe infantile CPT II deficiency:

OMIM: 600649

OMIM: Clinical Synopsis

e-Medicine: Metabolic Myopathies

MDA: Carnitine Palmitoyltransferase Deficiency

Bij deze vorm wordt het enzymdefect niet alleen in de spieren gevonden, maar ook in de lever, fibroblasten en leukocyten. Ernstige aanvallen van hypoketotische hypoglycemie worden soms geassocieerd met schade aan het hart , die in het algemeen verantwoordelijk is voor een plotseling overlijden van het kind voor de leeftijd van 1 jaar.

 

 

Terug naar hoofdmenu Hoofdmenu

 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt