welkom op de homepage van Benno Beukema


Ziekte van Krabbe




 

EEN SNEL PROGRESSIEVE EN DODELIJKE

DEMYELINISERENDE CONDITIE

VEROORZAAKT DOOR

GALACTOSYLCERAMIDE β-GALACTOSIDASE

 

Krabbe:

Knud Haraldsen Krabbe; Deens neuroloog; geboren op 3 maart 1885 in Frederiksberg; overleden in 1965. ( Biography ).

 

Knud Haraldsen Krabbe


 

Synoniemen voor deze ziekte zijn:

GloboÔdcel leukodystrofie ( GLD; GCL).
GloboÔdcel leukoencephalopathie.
Galactosylceramide β-galactosidase deficiŽntie.

OMIM:            245200

OMIM clinical synopsis: 245200

OMIM: Galactosylceramidase (Galc)

ExPASy:        EC 3.2.1.46

e-medicine:   Krabbe's disease

GeneReviews: Krabbe's disease

Who named it?: Knud Haraldsen Krabbe
 

 

Kort overzicht:

De ziekte van Krabbe is een snel progressieve en  dodelijke demyeliniserende conditie, die veroorzaakt wordt door een defect in het lysosomale enzym galactosylceramidase  (  GALC  )  (  galactosylceramide β-galactosidase; EC 3.2.1.46 ).

Dit leidt tot de stapeling van cerebroside en psychosine.

Er worden vier typen onderscheiden afhankelijk van de leeftijd waarop de ziekte aanvangt:

  1. Type I: de infantiele vorm ( De klassieke vorm) ( aanvang op de leeftijd van 3 tot 6 maanden)
     
  2. Type II: de late infantiele vorm ( aanvang op de leeftijd van 6 maanden tot 3 jaar)
     
  3. Type III: De juveniele vorm (aanvang op de leeftijd van 3 jaar tot 8 jaar)
     
  4. Type IV: de volwassen vorm (aanvang op een leeftijd vanaf 8 jaar).

De meest voorkomende vorm van de ziekte van Krabbe is de vroege infantiele vorm ( ongeveer 90% van alle vormen ).

Deze zuigelingen ontwikkelen  een mentale en motorische retardatie gerelateerd aan het verlies van myeline in het brein.
De ziekte begint in de eerste 3 tot 6 maanden met prikkelbaarheid, huilen, spasmen als reactie op licht of geluid en problemen met het voeden. Ook kunnen perioden voorkomen met onverklaarbare, zeer hoge koorts.
Daarna ontwikkelt zich in een zeer korte tijd een dementie, die gezien het vroege begin van de ziekte, gemakkelijk als een aangeboren zwakzinnigheid wordt aangeduid. Er ontstaat een spastische lichaamshouding.
De kinderen worden blind en soms doof, kunnen niet meer bewegen of spreken en verliezen alle contact met de omgeving.
Buiten het centrale zenuwstelsel worden geen afwijkingen gevonden.
Door de zeer hoge koorts en de luchtweg complicaties overlijden deze kinderen op de gemiddelde leeftijd van  13 maanden.
 

Historie:

In 1916 beschreef Krabbe de klinische en histologische ( het weefsel betreffende) bevindingen in twee verwanten die overleden aan een ďacute infantiele familiale diffuse sclerose van het breinĒ. Hij beschreef een familiaal voorkomen,een vroeg begin van spasticiteit en een snel progressief verloop naar de dood. Hij gaf een gedetailleerde beschrijving van de globoÔd cel; het histologische kenmerk van deze ziekte.

( Krabbe K. A new familial, infantile form of diffuse brain sclerosis. Brain. 1916;39:74.)
 
globoidcelEen bestudering van de neuropathologische literatuur bracht twee eerdere beschrijvingen van de zelfde abnormale cellen aan het licht.

Collier en Greenfield waren de eerste die de term "GLOBOÔD " gebruikten, om de vele abnormale cellen in de witte stof (myeline) te omschrijven.


In 1970-1971 werd vastgesteld dat het enzym galactosylceramidase (galactocerebroside β-galactosidase) het onderliggende genetische defect van de ziekte was.

Prenatale diagnose van een aangedane foetus werd voor het eerst bereikt in 1971.

In 1972 werd het toxische effect van een gerelateerd metaboliet (galactosylsphingosine ( psychosine)) voor het eerst voorgesteld als het kritische biochemische pathogenetische mechanisme.
De psychosine hypothese is sinds die tijd zowel in mensen als bij dieren algemeen bewezen .

Het gen dat codeert voor het menselijke galactosylceramidase is gelokaliseerd op chromosoom 14.

Gene map locus 14q31


De incidentie en de erfelijkheid:

De infantiele vorm.


De globoÔdcell leukodystrofie is een zeldzame autosomaal recessief erfelijke ziekte.

De geografische verspreiding van patiŽnten met de klassieke vorm van de ziekte is wijdverspreid.
PatiŽnten zijn geregistreerd in Engeland, Duitsland, Frankrijk, ItaliŽ, Zwitserland, Nederland, Polen, Rusland, De USA, Canada, Japan, India, Spanje, Thailand en andere landen.

Ongeveer 1 op 150.000 levend geborenen krijgt de ziekte van Krabbe.

De incidentie lijkt hoger te liggen in de Scandinavische landen.


Galactosylceramide , myeline en hun stofwisseling:

De verdeling van galactosylceramide in de organen van zoogdieren is beperkt.

Galactosylceramide is nagenoeg afwezig in de lichaamsorganen , behalve in de nieren, die normaal een behoorlijke hoeveelheid galactosylceramide bevatten.

De nieren bevatten echter beduidend minder galactosylceramide  dan  het centrale zenuwstelsel.

Het brein, in het bijzonder de witte stof, is rijk aan galactosylceramide en zijn sulfaat-ester sulfatide.

Galactosylceramide is grotendeels, zo niet exclusief, gelokaliseerd in de myelineschede en wordt gesynthetiseerd in de oligodendroglia en de cellen van Schwann.

Galactosylceramide is nagenoeg afwezig in het brein voordat de actieve myelinisatie van het brein aanvangt ( even voor de geboorte tot ongeveer 18 maanden na de geboorte ) en is in abnormaal lage concentraties aanwezig in elke pathologische conditie waarbij een ernstig verlies aan myeline plaats vindt.

De totale hoeveelheden in het brein aan galactosylceramide komen exact overeen met de hoeveelheden myeline die geÔsoleerd kan worden van het brein.

Het meest significante metabole kenmerk van myeline in het centrale zenuwstelsel is het hoge tempo van vorming en omzetting gedurende een relatief korte periode in de actieve myelinisatie  en zijn langzame omzetting in het volwassen brein.

In mensen strekt de periode van actieve myelinisatie zich uit van even voor de geboorte tot de leeftijd van ongeveer 18 maanden.
Na deze periode stopt de myelinisatie niet en zal pas compleet zijn rond de leeftijd van 20 jaar.


De pathofysiologie:

De morfologische en biochemische kenmerken van deze ziekte zijn:

  1. Een bijna geheel verlies van myeline en oligodendroglia.
  2. Een normale samenstelling van de achtergebleven myeline.
  3. Morfologisch bewijs dat tijdens ziekte de hoeveelheid myeline daalt.
  4. Massale infiltratie door globoÔdcellen.
  5. De afwezigheid van buitensporige stapeling van galactosylceramide in het brein.

In 1970 formuleerden K. Suzuki en Y. Suzuki een mogelijke hypothese op de evolutie van deze ziekte gebaseerd op de twee unieke kenmerken van galactosylceramide ( Suzuki K, Suzuki Y. Globoid cell leucodystrophy (Krabbe's disease): deficiency of galactocerebroside beta-galactosidase. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 1970;66(2):302-9.):

 
  1. Galactosylceramide is bijna uitsluitend een bestanddeel van myeline en oligodendroglia.
  2. Tussen de sphingoglycolipiden is galactosylceramide uniek in zijn  mogelijkheid  de GloboÔdcel reactie uit te lokken.( geÔnjecteerd in het brein van normale ratten).

Naar aanleiding van deze hypothese kunnen de volgende stappen plaatsvinden in het brein van een patiŽnt met galactosylceramidase deficiŽntie:

Voor de myelinisatie zal er praktisch geen galactocerebroside in het brein zijn. Daarom zal een gebrek aan enzymactiviteit in dit stadium weinig consequenties hebben; hoewel het normaal aanwezig is met een lage activiteit zelfs in het prť-myelinisatie stadium.

Zogauw de myelinisatie van het brein begint, ( even voor de geboorte in mensen) zal nieuw gevormde myeline een normale omzetting ondergaan.
Deze periode valt samen met een snelle stijging van de galactosylceramidase activiteit in het normale brein.

In het brein van patiŽnten met de ziekte van Krabbe kan het galactosylceramide van gecataboliseerd myeline niet afgebroken worden door een gebrek van het enzym galactosylceramidase.

Dit onafgebroken galactosylceramide lokt een globoÔdcel infiltratie uit.

Terwijl de myelinisatie voortgaat zal meer onafgebroken vrije galactosylceramide zich stapelen en meer globoÔdcel - infiltratie uitlokken.
Echter, de myelinisatie kan niet normaal doorgaan omdat de oligodendroglia cellen in snel tempo verdwijnen.

Wanneer het stadium bereikt wordt van de massale dood van de oligodendrogliacellen, dan zal een snelle afbraak van de myeline intreden, omdat myeline een extensie is van het oligodendrogliale celmembraan.

De afbraak van de myeline draagt bij aan meer vrije cerebrosiden die direct een verdere snelle stijging van de globoÔdcellen tot gevolg heeft.

Uiteindelijk zullen alle oligodendrogliale cellen afgestorven - en alle myeline afgebroken zijn .

Een verdere stijging van de globoÔdcel of galactosylceramide kan niet plaatsvinden omdat de cellulaire bron voor nieuwe galactosylceramide en myeline verdwenen is.
Daarom zal de totale hoeveelheid ceramide die zich tijdens het korte leven van de patiŽnt kan stapelen in het brein gelimiteerd zijn door de kleine hoeveelheid myeline die geproduceerd is voor de afbraak van alle oligodendrogliale cellen.

Het unieke kenmerk van globoÔdcel leukodystrofie is het gebrek aan stijging van de totale hoeveelheid galactosylceramide in het brein.


De psychosine hypothese:

In 1972 formuleerden T. Miatake en K. Suzuki een hypothese om de ongewoon snelle en complete afbraak van de oligodendroglia cellen in globoÔdcell leukodystrofie uit te leggen  ( Miyatake T, Suzuki K. Globoid cell leukodystrophy: additional deficiency of psychosine galactosidase. Biochem Biophys Res Commun. Aug 7 1972;48(3):539-43 ).

Dit werd bekend als de ďpsychosine hypotheseĒ.

Psychosine kan worden gevormd door UDP-galactose en sphingosine.

Psychosine met zijn vrije amino groep staat bekend als zeer cytotoxisch. ( vorm van allergie waarbij celmembraanbeschadiging plaatsvindt).
Psychosine is ook een substraat van galactosylceramidase en patiŽnten met globoÔdcel leukodystrofie zijn niet in staat om dit af te breken.

Aan de andere kant lijkt psychosine een arm substraat te zijn voor de GM1 gangliosidose β-galactosidase.
Dus is het aannemelijk dat de psychosine die in oligodendroglia gegenereerd wordt gedurende de periode van actieve myelinisatie ( de myelinisatie van het brein  vindt plaats vanaf even voor de geboorte tot ongeveer 18 maanden na de geboorte) een toxisch niveau bereiken.

Oligodendroglia worden  selectief vernietigd omdat psychosinestapeling voornamelijk in deze cellen plaats vindt.

Deze hypothese lijkt de vroege vernietiging van de oligodendroglia en het wegblijven van de myelinisatie te verklaren.

Toen na enige jaren nadat de hypothese geformuleerd werd er eindelijk analytische data beschikbaar kwam van de psychosine-spiegels in weefsel van patiŽnten met deze ziekte , bleek dat de psychosine in de witte stof van deze patiŽnten tot een factor 100 hoger lag dan normaal.

De hypothese lijkt te kloppen , en tot de dag van vandaag is er geen bewijs gevonden die de hypothese tegen spreekt.


Het enzym defect:

Het fundamentele genetische defect van de globoÔdcel leukodystrofie is een defect van het enzym galactosylceramidase .

Synoniemen voor dit enzym zijn:

Galactocerebrosidase.
Galcerase.
Galactosylceramide beta-galactosidase.
Galactocerebroside beta-galactosidase.


Het enzym classificatienummer is EC 3.2.1.46.

Het enzym katalyseert de eerste stap van de galactosylceramide afbraak.

De juiste naam voor galactosylceramide is:  D Galactosyl N-acylsphingosine.

De volgende reactie hoort in het normale brein plaats te vinden :

D-galactosyl-N-acylsphingosine +  H2O <=> D-galactose +  N-acylsphingosine

Bij de ziekte van Krabbe kan D-Galactosyl N-acylsphingosyne (galactosylceramide) niet omgezet worden en zal zich ceramide (cerebrosiden) en psychosine ( Galactosyl sphingosine:een metaboliet) stapelen in het brein.


De Behandeling:

Er is in Nederland geen specifieke behandeling voor patiŽnten met globoÔdcel leukodystrofie.

Er zijn vele fundamentele obstakels in de behandeling van patiŽnten met de infantiele vorm. Elke therapeutische poging zal het werkzame middel of enzym moeten afleveren door de bloed-brein grens.

Aanzienlijke neuropathologische veranderingen zijn zonder twijfel al aanwezig bij de geboorte. Daarom moet een therapie al beginnen tijdens de zwangerschap en voordat de actieve myelinisatie aanvangt, tenzij wegen worden gevonden om in een later stadium de nu nog onomkeerbare schade te herstellen van een eenmaal beschadigd brein.

De behandeling van patiŽnten met de ziekte van Krabbe richt zich op pijnstilling in verband met radiculopathie ( pijn; met name in het cervicale of lumbale gebied) en spasmen.

 

Behandeling in USA:


Op dit moment is de behandelingsoptie voor patiŽnten met GLD die of een langzaam progressieve later beginnende vorm van GLD hebben - of gediagnosticeerd zijn voor de neurologische symptomen duidelijk zijn geworden  ( zoals kan gebeuren bij prenataal testen ), beperkt tot een  stamcel transplantatie.

De behandeling van baby's met de ziekte van Krabbe die te laat zijn gediagnosticeerd voor een stamceltransplantatie bestaat  uit symptoom management en palliatieve zorg.
 

Links:
Hunter's Hope: Seven Newborn Transplants  Kids Herald Hope

Cord Blood Transplants Saves Lives

"Now that an effective therapy is available for infants with Krabbe Disease, newborn screening is essential to identify affected babies at a time when they can maximally benefit from treatment." - Dr. Joanne Kurtzberg

 ( Studies indicate that early unrelated hematopoietic stem cell transplantation in both the infantile and late-onset forms is associated with at least short-term benefits on neurocognitive parameters, lifespan, and quality of life.

  1. Caniglia M, Rana I, Pinto RM, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for infantile globoid-cell leukodystrophy (Krabbe's disease). Pediatr Transplant. Oct 2002;6(5):427-31. .
  2. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, et al. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe's disease. N Engl J Med. May 19 2005;352(20):2069-81.
  3. Krivit W, Shapiro EG, Peters C, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation in globoid-cell leukodystrophy. N Engl J Med. Apr 16 1998;338(16):1119-26.
  4. Martin PL, Carter SL, Kernan NA, et al. Results of the cord blood transplantation study (COBLT): outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with lysosomal and peroxisomal storage diseases. Biol Blood Marrow Transplant. Feb 2006;12(2):184-94.)

 

 

 

psychosine in mensen

 



stofwisseling van galactosylceramide



 

Woordenlijst:
 

Ceramide: Cerebroside of N-acylsfingosine
Cerebrosiden Bepaalde vorm van lipiden die zich voornamelijk in het centrale zenuwstelsel bevinden>
Cervicaal Tot de hals of nek behorend
Galactosylceramide Galactosylcerebroside is een sfingoglycolipidedie bestaat uit een lange ketenbase, sfingosinhe en een galactose. De aminogroep van sfingosine is geacyleerd met een lange keten vetzuur.  ( C14 tot C26 ).   N-acylsfingosine wordt in het algemeen ceramide genoemd.
Galactosylceramide D-Galactosyl N-acylsphingosine
Glia-cellen Verzamelnaam voor de cellen die de neuroglia vormen
GloboÔdcel Grote bolvormige cellen door  stapeling van stofwisselingsprodukten
Histologie De leer van het weefsel
Hypothese Veronderstelling ter verklaring van een verschijnsel
Infantiel Op de leeftijd van het kind voorkomend
leukodystrofie Dystrofie of achteruitgang of afbraak van de witte stof. Synoniem: demyelinisatie
Lipiden Vetten of vetachtige stoffen van uiteenlopende chemische samenstelling. ( triglyceriden, fosfolipiden, steroÔden ).
Lumbaal Tot de lende behorend
Morphologie De leer van vorm en opbouw van levende organismen
Neuroglia Het steunweefsel van het zenuwstelsel,bestaande uit gliavezels welke de uitlopers zijn van drie soorten gliacellen: hortegacellen, oligodendroglia en astrocyten
Oligodendroglia: Bepaalde kleine gliacellen in het centrale zenuwstelsel die myeline vormen
Pathofysiologie De leer der zieke weefsels
Psychosine Galactosylsfingosine
Spasmen: Onwillekeurige samentrekkingen van spieren




Links:

Dagboek van Britt Weijts ( Britt's Diary ) 

Hunter's Hope

Krabbe's Kids




 

terug naar hoofdmenu Hoofdmenu

 

 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt