Mitochondriën

welkom op de homepage van Benno Beukema

Mitochondriën:

  Mitochondrion

Korte historie:

Historie:                                                                    

De endosymbiose theorie:

De intracellulaire organisatie van de levende cel , bestaande uit gespecialiseerde organellen, maken complexe levensvormen mogelijk.
Het is onbetwistbaar , gezien de getuigenis van vele fossielen , dat eencellige organismen met weinig of geen intracellulaire organisatie eens de aarde domineerden.

Bij het begin van het leven ( zoals dat gedefinieerd wordt ), regeerden blauwgroene algen de planeet , maar namen na 1,6 miljard jaar in hoeveelheid af , doordat ze zuurstof produceerden . Dit zuurstof kon bij een bepaald kritisch punt niet langer meer door de oceanen worden geabsorbeerd en begon zich op te bouwen in de atmosfeer. De blauwgroene algen maakten plaats voor andere celgebaseerde organismen die konden groeien in een zuurstofrijke omgeving.

Deze nieuwe organismen markeerden de oorsprong van de eukaryote ( eukaryoot :  een organisme waarvan de cellen een kern bezitten die omgeven is door een kernmembraan ) cel, die ongeveer verscheen toen het zuurstof niveau tot ongeveer 3 % van zijn huidige niveau was gestegen. (Crawford and Marsh, 1995, p. 69 ).

Hoewel deze algemene chronologie als feit geaccepteerd wordt, bestaat er geen zekerheid over hoe de eukaryote cel op het toneel verscheen en, meer specifiek, hoe de eukaryote mitochondrion op het toneel verscheen.

Darwinisten, of voorstanders van de natuurlijke selectie theorie, zullen argumenteren dat de blauwgroene algen muteerden , waarbij over een periode van miljoenen jaren selectieve gunstige mutaties werden gemaakt, totdat door competitie en selectie een winnende combinatie de algen ( als een andere levensvorm ) in staat stelden te overleven in een zuurstofrijke omgeving.

Anderen geloven dat  symbiose, en meer specifiek de endosymbiose, het begin van de eukaryote cel was.
Deze theorie die voorgestaan wordt door Lynn Margulis in haar boek “Symbiosis in Cell Evolution “ uit 1981 bepleit de volgende chronologie:

1. Blauwgroene algen produceerden zuurstof als een bijproduct van de fotosynthese , waarbij het zuurstof in staat werd gesteld zich op te bouwen in de atmosfeer.
    
2. Naast de blauwgroene algen ontwikkelden zich andere bacteriën waarvan sommige aerobische
   ( zuurstof gebruikende )  mogelijkheden hadden.
    
3. Anaërobische, heterotrofische cellen ( proto eukaryote cellen ) namen deze cellen in of verzwolgen deze aërobische bacteriën en ontwikkelden een gezamenlijke nuttige relatie.

1. In het algemeen genomen hebben mitochondriën en bacteriën dezelfde grootte. Dit kan niet worden gezegd van de andere organellen in de eukaryote cel.
    
2. Zoals  bacteriën hebben ook  mitochondriën dubbele membranen. De samenstelling van de lipiden van de membranen laten geen overeenkomsten zien met het cytoplasma van de eukaryote cel. Indien mitochondriën evolueerden binnen een proto eukaryote cel , dan zou men verwachten dat de samenstelling van de membranen uit het zelfde materiaal opgebouwd zou zijn. Het blijkt echter dat de samenstelling van de mitochondriële membranen , wat de samenstelling van lipiden betreft , meer op bacteriële membranen lijken. (Margulis, 1981, p. 217).
    
3. Ook de sterke plooien van de binnenste membraan bepleit voor de symbiose theorie. Volgens Margulis zijn de plooien aanpassingen die als doel het vergroten van de oppervlakte hebben voor de oxidatieve enzymen.; analoog aan de evolutie van mesosomale membranen van vele prokaryote cellen. (Margulis, 1981, p. 208). Verder houden de plooien de verschillende enzymen gescheiden overeenkomstig het gebruik, net als  bacteriën doen.
    
4. De mitochondriële ribosomale RNA reeks heeft meer weg van bacteriën dan van ribosomen in het eukaryote cytoplasma. Bijvoorbeeld : , n-formylmethionyl transfer RNA wordt alleen gevonden in mitochondriën en bacteriën. (Dyer and Obar, 1985, p. 78).
    
5. Niet alleen bevatten mitochondriën hun eigen DNA, maar het is ook cirkelvormig, net als het DNA van bacteriën. Verder is de verhouding van guanine-cytosine base pairs in het mitochondriële DNA verhoudingsgewijs hoger , net als bacteriën, dan als het DNA in de celkern. (Margulis, 1981, p. 206).
    
6. Volgens Margulis lijkt de deling van mitochondriën meer op de reproductie van bacteriën.
   Zij schrijft : "Genetic recombination in (mitochondria) is far more reminiscent of phage and bacterial sexuality than it is of eukaryotic nuclear sexual behavior" (Margulis, 1981, p. 218).

REFERENCE CITATIONS

1. Crawford, Michael and David Marsh, 1995. Nutrition and Evolution, p. 65-83. Keats Publishing, Inc., New Canaan, CT.

2. Dyer, Betsey Dexter and Robert Obar (editors), 1985. The Origin of Eukaryotic Cells, Van Nostrand Reinhold Company, Inc., NY. Papers by:

a.) Goksøyr, J., 1967, "Evolution of Eucaryotic Cells;"

b.) Schwartz, R.M. and M.O. Dayhoff, 1978, "Origins of Prokaryotes, Eukaryotes, Mitochondria, and Chloroplasts;"

c.) Raven, P.H., 1970, "A Multiple Origin for Plastids and Mitochondria;"

d.) Doolittle, W.F., 1980, "Revolutionary Concepts in Evolutionary Cell Biology;" and

e.) Smith, D.C., 1979, "From Extracellular to Intracellular: The Establishment of a Symbiosis."

3. Margulis, Lynn, 1981. Symbiosis in Cell Evolution, p. 206-227. W. H. Freeman and Company, San Francisco.

4. Prescott, L.M., J.P. Harley and D.A. Klein, 1996. Microbiology, third edition. Wm. C. Brown   Publishers, Dubuque, IA

Het mitochondrion:

De uitwendige vorm van  mitochondriën is variabel;  van ongeveer bolrond tot zeer langwerpig. Mitochondriën zijn na de celkern de grootste organellen in dierlijke cellen.

De mitochondriën variëren in diameter van 0,5 tot 1 micrometer en kunnen tot 7 micrometer lang zijn. ( 1 micrometer is 1 miljoenste meter ).

Mitochondriën zijn nog juist onder de lichtmicroscoop herkenbare lichaampjes, omgeven door een dubbele membraan . Beide membranen zijn 4–6 nanometer dik, met een tussenruimte van 6–9 nm. ( 1 nanometer is 1 miljardste meter ) .
Beide mitochondriële membranen hebben belangrijke verschillen in hun samenstelling. De buitenste membraan bevat een transport proteïne die porin wordt genoemd. Daardoor wordt de buitenste membraan doorlaatbaar voor alle moleculen die kleiner of gelijk zijn dan 5000 Dalton ( een eenheid van moleculair gewicht ; Hierbij is 1 dalton gelijk aan 1 atomaire massa-eenheid en deze is weer gedefinieerd als 1/12 van de massa van een neutraal ¹²C atoom.). Porine ( VDAC )  is een proteïne die watergevulde transmembrane kanalen vormt, waardoor ionen van niet specifieke moleculen het membraan kunnen passeren. Ook bevat dit membraan proteïnen die substraten van lipiden om kunnen zetten in vormen die gebruikt kunnen worden in de matrix.

Elektron Microscopic Atlas : Mitochondriën

Ze hebben een autonoom karakter: ze bevatten DNA, beschikken over een eigen RNA-synthese en bezitten ribosomen (die sterk overeenkomen met ribosomen van bacteriën).

Mitochondriën zwellen op en krimpen in als respons op verschillende hormonen en drugs en tijdens de synthese van ATP. Dit opzwellen en inkrimpen lijkt gerelateerd te zijn aan de beweging van water door de cellen.

Mitochondriën kunnen zich, evenals de kern en de plastiden, alleen vermeerderen door deling. Mitochondriën delen zich op een manier die morfologisch lijkt op de manier zoals bacteriën zich delen.

De aantallen mitochondriën worden geregeld door autofagie; dit is een proces waarbij de lysosomen betrokken zijn.

Mitochondriën bevatten o.a. de enzymen van de citroenzuurcyclus en van de ademhalingsketen (eindoxidatie), inclusief die voor de vorming van het energierijke ATP en ook die voor de afbraak van vetzuren.

Een deel van deze enzymen is aan de cristae mitochondriales gebonden. 

Mitochondriën kunnen vele verschillende vormen aannemen en dienen voor een groot aantal verschillende functies. Elke vorm van het mitochondrion is karakteristiek voor de cel  waarin het verblijft. Er zijn ongeveer 250 verschillende typen cellen in ons lichaam.

Er zijn verschillende mitochondriën met specifieke metabole functies voor veel van de 250 typen cellen in ons lichaam. 

Mitochondriën zijn in staat hun structuur aan te passen om tegemoet te komen aan veranderende omstandigheden van de cel. Ook kan er in bepaalde gevallen een toename van de cristae plaatsvinden, of een verandering van de vorm van het mitochondrion die resulteert in een groter actief oppervlak voor de omzetting van energie.

Een mitochondrion kan versmelten met een andere mitochondrion, of kunnen in grootte toenemen , waarbij " giant mitochondria " of  " megamitochondria " worden gevormd. 

Er wordt een toename van het aantal mitochondriën gegenereerd in situaties van hoge metabole activiteit.

Aantallen mitochondriën kunnen afnemen door pycnose ( degeneratieve verdichting van de celkern ) , door opzwellen of door de formatie van autofagolysosomen.

Men denkt dat de levensduur van mitochondriën  tussen  5 en  12 dagen ligt.

Voor de biogenese van mitochondriën is het noodzakelijk dat enige honderden genen gecoördineerd tot expressie komen.

De meeste mitochondriale componenten worden gecodeerd in de kern, slechts enkele op het mitochondriale DNA.

De meeste cellen met een celkern bevatten in het cytoplasma  ( protoplasma of vloeibare gedeelte van de cel) 500 tot 2000 mitochondriën . Sommige cellen hebben maar een paar mitochondriën. Bloedplaatjes hebben maar twee tot zes mitochondriën. Rode bloedlichaampjes hebben geen mitochondriën .Grotere aantallen zijn er voornamelijk te vinden  in de organen in het lichaam die veel energie nodig hebben , zoals het hart, het brein,de lever ,de skeletspieren, inwendige klieren en het beenmerg. Dit zijn dan ook de orgaansystemen die in het algemeen betrokken zijn bij de mitochondriële ziekten.

De gedachte dat mitochondriën alleen als energiefabriekjes voor de cel fungeren is een misvatting.

Er zijn ongeveer 3000 genen nodig om een mitochondrion te maken. Het mitochondriële DNA codeert maar voor 37 van deze genen. De resterende genen worden gecodeerd in de celkern en de resulterende proteïnen worden naar het mitochondrion getransporteerd.
 

Enkele algemene kenmerken van het mitochondriële DNA (mtDNA):

• 2 tot 10 kopieën in elke mitochondrion
• mtDNA codeert voor 37 genen.
  - codeert voor 13 subeenheden die zich alle 13 in de mitochondriële ademhalingsketen complex bevinden.
  - 22 tRNA genen die verantwoordelijk zijn voor de genetische code
  - 2 rRNA genen ten behoeve van de mitochondriële ribosomen
• Mitochondriële DNA variatie:
  - heteroplasmie: een individuele cel bevat verschillende mtDNA populaties. ( kan voorkomen bij enkele mtDNA mutaties of vanwege de aanwezigheid van meerdere mitochondriën in een enkele cel die elk verschillende mtDNA kopieën bevat).
  - homoplasmie: gelijksoortige mtDNA's
   

Mitochondrial DNA (mtDNA): General features ( Neuromuscular Disease Center, Washington University,
St. Louis, MO  USA )

Maar ongeveer 3 % van de genen die nodig zijn om een mitochondrion te maken ( 100 van de 3000 ) zijn toegewezen om ATP te maken. Meer dan 95 % ( 2900 van de 3000 ) zijn betrokken bij andere functies gebonden aan de speciale taken van de cel waarin het mitochondrion verblijft. Deze taken veranderen naarmate ons lichaam zich ontwikkeld van embryo naar volwassene en onze weefsels groeien en zich aanpassen aan onze omgeving. Deze andere , niet ATP gerelateerde functies, zijn innig betrokken bij de meeste belangrijke metabole paden die door de cel gebruikt worden, om zijn moleculaire bouwsteentjes op te bouwen , af te breken of te recyclen. 

Cellen kunnen zonder mitochondriën geen RNA en DNA maken die ze nodig hebben om te groeien en te functioneren. De bouwstenen voor RNA en DNA zijn purinen  en pyrimidines.

Mitochondriën bevatten de "rate-limiting" enzymen van de pyrimidine biosynthese en haem synthese die nodig zijn om hemoglobine te maken.

Mitochondriën in de lever zijn gespecialiseerd om ammoniak in de ureum-cyclus om te zetten. Mitochondriën zijn ook nodig voor de cholesterol stofwisseling, voor de synthese van testosteron en oestron  en voor de neurotransmitter stofwisseling.

 

Adenosinetrifosfaat ( ATP ):

ATP werd in 1929 ontdekt door de Duitse chemicus Karl Lohman.

 
Adenosinetrifosfaat
 

Adenosinetrifosfaat ( ATP ) is een nucleotide ( stof opgebouwd uit een stikstofrijk molecuul (( purine - of pyrimidine-base )) , een suikermolecuul  en fosforzuur ) dat als co-factor bij vele enzymatische reacties in het lichaam wordt gebruikt.

ATP wordt uit adenosinedifosfaat ( ADP )  gevormd bij de oxidatie van suikers, eiwitten en vetten en wordt verbruikt bij energiebehoevende processen in de cel.

ATP wordt beschouwd als een zgn. energierijke verbinding, omdat bij de hydrolyse van de trifosfaatgroep energie vrijkomt die voor andere doeleinden in het metabolisme gebruikt kunnen worden. Daardoor is deze verbinding geschikt om energie te leveren bij de spiercontractie, actief transport , signaalversterking, om proteïnen te synthetiseren, of voor het kopiëren van DNA, en de opbouw van nieuwe organellen en het pompen van water door membranen en de verplaatsing van cellen.

De hydrolyse van de fosfaatanhydridefunctie in ATP is een thermodynamisch gunstige reactie; de energie die hierbij vrijkomt maakt het mogelijk dat in het metabolisme een thermodynamisch ongunstige reactie toch kan plaatsvinden door deze te koppelen aan de hydrolyse van een voldoend aantal moleculen ATP. In de biosynthese worden daartoe niet-reactieve verbindingen met ATP eerst omgezet in reactieve tussenproducten die daarna vlot de vereiste reactie kunnen geven. Veel voorkomend is de omzetting door ATP van een hydroxylgroep van een alcohol of een carbonzuur in een fosfaatgroep, waarbij dan  respectievelijk een fosfaatester of een reactief acylfosfaat  ontstaat. De hydroxylgroep met zijn slechte vertrekkende eigenschappen wordt in beide gevallen omgezet in een goede vertrekkende groep, namelijk in het fosfaatanion.

Naast de energievoorziening helpen mitochondriën ook bij de regulatie van concentraties  calcium en andere elektrisch geladen deeltjes in het cytoplasma. Ook recyclen zij- en breken zij de energie in vetzuren en aminozuren af
.
Hoewel de mitochondriën al vanaf het jaar 1880 onderzocht worden, duurde het vele jaren voordat wetenschappers het functioneren van dit organel begrepen. Het proces waarbij de mitochondriën zuurstof gebruiken om de chemische energie , die is opgeslagen in voedsel, vrij te maken , wordt cellulaire ademhaling genoemd. ( cellular respiration ).

In de vroege jaren 1900 werd ontdekt dat de biochemische reacties van dit type ademhaling in twee hoofdgroepen vallen : het koolstof traject , waarin suiker wordt afgebroken tot kooldioxide en waterstof ; en het waterstof traject waarbij waterstof in stappen wordt omgezet in zuurstof , waarbij water wordt gevormd en energie vrijkomt.

In het waterstof traject passeren de elektronen van waterstof de " elektronen transportketen " . Deze elektronen transportketen bestaat uit 5 enzymcomplexen. Tijdens het transport van deze elektronen door de elektronen transportketen, geven de elektronen een deel van hun energie af. Deze energie wordt dan opgeslagen in moleculen ATP. Aan het einde van de keten zijn voor elke molecuul suiker, 38 moleculen ATP gevormd.


De overall energiebalans per glucose molecuul is:

 

Soms wordt een totaal van 36 ATP aangehouden, omdat bekend is dat in eukaryote cellen het gereduceerde NAD, dat gevormd is door de glycolyse in het cytoplasma, actief getransporteerd moet worden over de mitochondriële membraan om beschikbaar te komen voor de elektronentransportketen.

Het actieve transport over het membraan kost 1 ATP voor elk NADH dat getransporteerd wordt. Wanneer men zo wil redeneren , moet men ook het actieve transport van andere moleculen in ogenschouw nemen. ( pyruvaat ? , fosfaat ? , Mg⁺ etc ).

Het juiste netto resultaat van ATP is onbekend , maar moet worden beschouwd als minder dan 36.

Mitochondriën zijn verbazingwekkend efficiënt bij de omzetting van de chemische energie in suiker tot ATP. Een verbrandingsmotor  wordt al efficiënt beschouwd , als het 25 procent van de chemische energie die is opgeslagen in gasolie, omzet in bewegingsenergie.

Mitochondriën echter, zetten 54 procent van de energie die is opgeslagen in suiker, om in ATP.

Hoewel het al lang werd vermoed werd pas in 1988  bewezen dat defecten in mitochondriële genen konden leiden tot erfelijke ziekten. In 1988 toonde Douglas Wallace van de Emory University aan dat de zeldzame ziekte " Leber's hereditary optic neuropathy " werd veroorzaakt door mutaties in het mitochondriële DNA.
 

Het verschil tussen de mitochondriële en peroxisomale β-oxidatie:

Mitochondriën oxideren korte- , midden - en grotendeels lange keten vetzuren, terwijl peroxisomen de meeste zeer lang keten vetzuren en sommige lange keten vetzuren oxideren.
Mitochondriën gebruiken een acyl-CoA dehydrogenase om acyl-CoA om te zetten tot enoyl-CoA. Dit enzym transporteert de elektronen naar FAD en vervolgens naar de elektronentransportketen. Peroxisomen gebruiken een acyl-CoA oxidase welke uiteindelijk de elektronen naar zuurstof transporteert, waarbij waterstofperoxide wordt gevormd die weer door catalase wordt omgezet in water en zuurstof. Verder worden de mitochondriële en peroxisomale enzymen gecodeerd door verschillende genen.

De mitochondriële vetzuuroxidatie:

Het carnitine palmitoyltransferase systeem en de beta-oxidatie:

De hoofdbron voor de energie productie in de cel is de mitochondriële beta-oxidatie van lang-keten vetzuren. Lang-keten vetzuren kunnen niet direct de mitochondriële membranen passeren en moeten eerst worden omgezet. Dit in tegenstelling tot de kort - keten  en middellange  - keten vetzuren die door diffusie de membranen kunnen passeren. 

De oxidatie van lang-keten vetzuren  in het mitochondrion worden gekatalyseerd door de enzymen CPT I en CPT II . Samen met acyl CoA synthetase en  carnitine-acylcarnitine translocase verzorgen zij het transport van vetzuren over de membranen van het mitochondrion naar de mitochondriële matrix, waar deze vetzuren uiteindelijk worden omgezet in energie in de vorm van ATP. 

Om de mitochondriële membranen te kunnen passeren , worden de lang-keten vetzuren eerst geactiveerd door coënzym A en dan verbonden met L-carnitine, een reactie die gekatalyseerd wordt door het enzym carnitine palmitoyltransferase ( CPTase ). 

Een deel van de CPTase activiteit ( CPT I ) is geassocieerd met de buitenste mitochondriële membraan en katalyseert de vorming van palmityl-carnitine. Palmityl-carnitine kan als carnitine ester de buitenste membraan passeren.

Een andere activiteit van CPTase ( CPT II ) wordt geassocieerd met de binnenste mitochondriële membraan . CPT II zet in het mitochondrion  palmityl-carnitine om in palmityl-CoA.

Tot slot initiëren CPT II en carnitine-acylcarnitine translocase de mitochondriële oxidatie van lang-keten vetzuren.

Het Carnitine Palmitoyltransferase ( CPT ) systeem, heeft betrekking op twee verschillende proteïnen, die gelokaliseerd zijn op de buitenste -  en binnenste  mitochondriële membranen.

CPT I wordt op de buitenste mitochondriële membraan gevonden en CPT II wordt op de binnenste mitochondriële membraan gevonden.

CPT II wordt in alle cellen gevonden.

Van CPT I bestaan twee weefsel-specifieke isoformen, die L-CPT I en M-CPT I worden genoemd.

L-CPT I wordt voornamelijk in de lever gevonden. M-CPT I wordt voornamelijk in de spieren gevonden.

Het gen dat voor L-CPT I codeert, wordt CPT1A genoemd. Het gen dat codeert voor M-CPT I , wordt CPT1B genoemd. Het gen dat voor CPT II codeert, wordt CPT2 genoemd.

Het gen dat codeert voor CPT I is gelokaliseerd op chromosoom 11q13. Het gen dat codeert voor CPT II , is gelokaliseerd op chromosoom  1p32.

De officiële naam voor het enzym carnitine palmitoyl transferase is carnitine O-palmitoyltransferase.
EC nummer 2.3.1.21
Het enzym katalyseert de volgende reactie:
Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine

Stoornissen in dit systeem leiden tot de carnitine palmitoyltransferase stoornissen.
 

De mitochondriële β-oxidatie spiraal:
 

De beta-oxidatie: de afbraak (dehydrogenering ) vindt plaats tussen de alfa en bèta koolstofatomen  ( C₂ en C₃ ) in een FAD gebonden reactie, die gekatalyseerd wordt door acyl CoA dehydrogenase.

De producten van de beta-oxidatie zijn acetyl CoA, FADH₂, NADH en H⁺.

Acetyl CoA is acetyl  coënzym A; FADH₂ is de gereduceerde vorm van flavine adenine dinucleotide en NADH is de gereduceerde vorm van nicotinamide adenine dinucleotide.

De bètaoxidatie spiraal is een cyclus waarin acyl-CoA esters steeds weer de cyclus doorlopen totdat ze volledig geoxideerd zijn. Bij elke omgang in de cyclus wordt de ketenlengte met twee koolstofatomen   verkort .
Als voorbeeld kijken we eens naar Palmitoyl-CoA die een ketenlengte van 16 koolstofatomen heeft.
  
De overall reactie is :

7 FAD + 7 NAD⁺ + 7 CoASH + H₂O + H(CH₂CH₂)₇CH₂CO-SCoA > 8 CH₃CO-SCoA + 7 FADH₂ + 7 NADH + 7 H⁺

Palmitoyl-CoA maakt 7 omgangen in de bètaoxidatie spiraal door. Bij elke omgang wordt de ketenlengte twee koolstofatomen korter, waarna er uiteindelijk 8 delen met een ketenlengte van twee koolstofatomen overblijven.

In de meeste weefsels zoals het hart en de spieren, worden deze 8 delen  als acetyl-CoA in de citroenzuur cyclus  uiteindelijk omgezet in kooldioxide en water. In de lever en de nieren wordt acetyl-CoA uit de β-oxidatie omgezet in ketonen die daarna voor de uiteindelijke oxidatie worden getransporteerd naar bijvoorbeeld het brein en de spieren.

FADH₂ , NADH en H⁺ worden geoxideerd in de elektronen transportketen waarbij ATP wordt gevormd.

Elke ronde van de ß-oxidatie-spiraal wordt gereguleerd  door een reeks van enzymen, waarvan sommige  specificiteit bezitten voor de ketenlengte van het acyl-CoA vetzuur.

Voor een verzadigd acyl-CoA vetzuur  (zoals bijvoorbeeld palmitoyl-CoA ( C₁₆ )) worden vier  enzymstappen gevolgd, te weten die van:

1. acyl-CoA dehydrogenase
    
2. enoyl-CoA hydratase
    
3. ß-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase
    
4. ß-ketoacyl-CoA thiolase

De ketenlengte-specifieke acyl-CoA dehydrogenase enzymen zijn flavoproteïnen; in het proces waarbij een dubbele binding gevormd wordt tussen het a- en ß- koolstofatoom van een acyl-CoA-vetzuur (en waarbij dus het corresponderende enoyl-CoA-vetzuur ontstaat), worden de vrijgekomen elektronen afgegeven aan ETF (elekton transfer proteïn) of ETF-dehydrogenase; dit complex legt de link tussen ß-oxidatie en ademhalingsketen.

De tweede reaktie in de ß-oxidatie wordt gekatalyseerd door enoyl-CoA hydratase (crotonase). Het enoyl-CoA-vetzuur wordt hierbij gehydrateerd tot een L-ß-hydroxyacyl-CoA-vetzuur.

Vervolgens katalyseert ß-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (bestaande uit 1 of meer enzymen) in een NAD⁺-afhankelijke reaktie, oxidatie van de hydroxy-groep tot een ketogroep.

Bij de laatste reaktie, die gekatalyseerd wordt door ß-ketoacyl-CoA thiolase (ook weer bestaand uit 1 of meer enzymen) wordt in aanwezigheid van gereduceerd CoA, de a-ß binding verbroken.
De twee produkten die bij deze reaktie ontstaan zijn acetyl-CoA, en een acyl-CoA vetzuur dat 2 koolstofatomen korter is dan het oorspronkelijke substraat.

Zolang acyl-CoA-vetzuren een acetyl-CoA fragment af kunnen splitsen, kunnen ze de ß-oxidatie blijven doorlopen.

Er bestaan drie acyl-CoA dehydrogenase enzymen, die ieder een verschillende ketenlengte-specificiteit bezitten; hoewel er overlap bestaat tussen deze enzymen, kan gezegd worden dat in de lever (V)LCAD ((Very) Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase) de eerste reaktie in de ß-oxidatie katalyseert voor acyl-CoA-vetzuren met een ketenlengte van 18 tot 12 koolstofatomen.

MCAD (Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase ) herkent acyl-CoA-vetzuren met een ketenlengte variërend van 14 tot 4 koolstofatomen, en SCAD ( Short Chain Acyl-CoA Dehydrogenase ) herkent alleen vetzuurketens van 4en 6 koolstofatomen.

Vetzuren met een oneven ketenlengte worden ook in de bèta-oxidatie spiraal afgebroken tot er een molecuul met 3 koolstofatomen overblijft. Dit molecuul ( propionyl CoA ) kan niet verder in de bèta-oxidatie spiraal worden afgebroken, maar wordt omgezet tot succinyl CoA  ( barnsteenzuur Coënzym A ) en wordt vervolgens verder omgezet in de citroenzuurcyclus.

Onverzadigde vetzuren:

Onverzadigde vetzuren zijn vetzuren die een of meer dubbele bindingen in hun alkyl-keten hebben.
Meervoudig onverzadigde vetzuren met twee dubbele bindingen hebben normaal gesproken een dubbele binding op C9 - C10 in de alkyl-keten en een dubbele binding 3 C verder in de keten op C12- C13.
De bètaoxidatie van deze vetzuren wordt doorlopen tot het punt waarop de normale enzymen van de bètaoxidatie een dubbele binding tegen komen. De enzymen van de bètaoxidatie zijn niet in staat om op substraten te reageren die een dubbele binding hebben tussen de bèta en gamma C-atomen.
Om dit probleem op te lossen, verplaatst het enzym enoyl-CoA isomerase de dubbele binding een C atoom verder naar het einde van de alkyl-keten, waarna de bètaoxidatie weer een ronde verder ( en een deel van de tweede ) kan verlopen tot de volgende dubbele binding wordt aangetroffen waarna het enzym 2,4 dienoyl-CoA reductase het vetzuur reduceert waarbij een trans-3-dubbele binding ontstaat. Het enzym  3,2 enoyl-CoA isomerase verplaatst deze dubbele binding verder naar het einde van de vetzuurketen, waar het vetzuur als substraat voor de normale bètaoxidatie enzymen kan dienen.

Carnitine ( _L-Carnitine = levo carnitine )

Historie:

• 1905: W. Gulewitsch en R. Krimberg ontdekken de stof carnitine in  een vleesextract .
   
• 1927: Tomita en Sendju  ontdekken de chemische structuur C₇H₁₅NO₃ 
   
• In 1948 werd een nieuwe vitamine ontdekt die essentieel was voor de groei van de gele meelworm. Men noemde deze vitamine naar de Latijnse naam van de meelworm ( Tenebro mollitor): vitamine B_T.
   
• In 1952 werd vitamine B_T geïdentificeerd als carnitine.
   
• 1955: ontdekking van het enzym carnitine acyltransferase.
   
• 1958: I.B. Fritz ontdekt dat carnitine de lange keten vetzuuroxidatie stimuleert in de mitochondriën.
   
• 1963: Ontdekking van het enzym carnitine palmitoyltransferase.
   
• 1973: eerste artikelen over aangeboren stoornissen in de carnitine stofwisseling.
   
• 1975: Ontdekking van het enzym carnitine acylcarnitine translocase.
   
• Ontdekking van de remming van CPT-I door malonyl CoA
   
• 1977: Ontdekking van CPT II deficiëntie met normale CPT I.
   
• 1982: Ontdekking van een carnitine transportdefect als primaire oorzaak van carnitine deficiëntie.
   
• 1987: lokalisatie van CPT I in de buitenste mitochondriële membraan.
   
• 1991: ontdekking van een fatale vorm van CPT II deficiëntie.
   
• 1992: ontdekking van carnitine acylcarnitine translocase deficiëntie.

Carnitine ( 3-hydroxy-4-trimethyl aminoboterzuur : C₇H₁₅NO₃  ) is een kleine, water oplosbare, quaternaire stikstof bevattende stof . Het wordt in het lichaam in de lever, het brein en de nieren gesynthetiseerd uit lysine en methionine ( met cofactoren zoals ascorbinezuur, niacine , vitamine B6 en gereduceerd ijzer ).

Carnitine komt zowel in de L-vorm als in de D-vorm voor.

De L- vorm ( _L-carnitine )  is de biologische actieve vorm.

Hoewel de mens in staat is carnitine uit lysine en methionine te synthetiseren, moet tweederde van de benodigde carnitine uit het voedsel gehaald worden.

Carnitine komt  met name in rundvlees, schapenvlees en lamsvlees voor.  Melk en kaas bevatten wat minder carnitine, terwijl fruit en groenten maar minieme hoeveelheden carnitine bevatten.

Carnitine is geen aminozuur , maar een vitamine-achtige stof. Carnitine wordt niet afgebroken , maar wordt in de urine uitgescheiden als vrije carnitine en veresterde vormen van carnitine.

Carnitine functioneert in een driedelig enzymcomplex ( carnitine acyltransferase I, carnitine translocase, en carnitine acyltransferase II ) , die verantwoordelijk is voor het transport van lange keten vetzuren over de binnenste mitochondriële membraan.

Naast bovengenoemde sleutelfunctie speelt L-carnitine nog een rol bij enkele andere metabole functies. Carnitine verbetert de metabole flux in de citroenzuurcyclus en voorkomt de stapeling van lange keten Acyl CoA. Verder fungeert L-carnitine als drager voor acyl-deeltjes ( verkort in de peroxisomale beta-oxidatie ) van het peroxisoom naar het mitochondrion, waar deze deeltjes verder geoxideerd kunnen worden.

Carnitine is dus direct of indirect betrokken bij verschillende metabole paden en de beschikbaarheid van carnitine is een belangrijke factor die niet alleen de oxidatie van vetzuren en ketonlichamen regelt, maar ook die van glucose en andere aminozuren..


De Synthese van Carnitine in het lichaam:

1. EC 1.14.11.8    trimethyllysine dioxygenase holoenzyme homodimer
   
   trimethyllysine + alpha-ketoglutarate + O₂ => beta-hydroxy-trimethyllysine + succinate + CO₂
   
   C₉H₂₀N₂O₂ + C₅H₆O₅ + O₂ => C₉H₂₁N₂O₃ + C₄H₆O₄ + CO₂
   
   Cofactor(s): Ascorbate; Iron(2+).
   
    
2. EC 2.1.2.1       serine hydroxymethyltransferase holoenzyme tetramer
   
   beta-hydroxy-trimethyllysine => gamma-butyrobetaine aldehyde + glycine
   
   Cofactor(s): Pyridoxal-phosphate
   
    
3. EC 1.2.1.47     4-trimethylaminobutyraldehyde dehydrogenase homotetramer
   
   gamma-butyrobetaine semialdehyde + NAD⁺ => gamma-butyrobetaine + NADH + H⁺
   
   
   
    
4. EC 1.14.11.1    gamma-butyrobetaine hydroxylase holoenzyme dimer
   
   gamma-butyrobetaine + alpha-ketoglutarate + O₂ => carnitine + succinate + CO₂
   
   C₇H₁₆NO₂ + C₅H₆O₅ + O₂ => C₇H₁₆NO₃ + C₄H₆O₄ + CO₂
   
   Cofactor(s): Ascorbate; Iron(2+).

De mitochondriële ademhalingsketen defecten

de elektronentransportketen defecten

de oxidatieve fosforylering

De elektronen transportketen.( de ademhalingsketen).

Bij de ademhaling wordt zuurstof opgenomen dat via de longen en de bloedbaan getransporteerd wordt naar de mitochondriën in de cel.

De functie van zuurstof  is de verschillende brandstofmoleculen te oxideren, waarbij energie vrijkomt die voor tal van processen benut kan worden. Bij deze oxidatiereacties worden uiteindelijk elektronen van een substraat overgedragen op zuurstof. In biologische oxidaties vindt deze elektronenoverdracht echter niet rechtstreeks plaats, maar verloopt via een vaste serie reacties die bekend staat als de elektronen transportketen of de ademhalingsketen.

Aan de elektronen transportketen neemt een aantal verbindingen deel die ieder voor zich goed een reversibele redoxreactie kunnen ondergaan. Iedere schakel in de keten reduceert een volgende schakel en wordt daarbij zelf geoxideerd.

Het NAD⁺/NADH-redoxkoppel heeft de meest negatieve reductie potentiaal en kan dus het gemakkelijkst elektronen doorgeven aan andere systemen.

Het elektronenverloop in de elektronen transportketen volgt de thermodynamisch strikt logische route van NADH ( twee elektronenoverdracht ) via de flavinen FMN of FAD naar coënzym Q. Dit coënzym draagt vervolgens de elektronen via vijf cytochromen ( b,c₁,c,a en a₃; één-elektronprocessen ) over op zuurstof (vier-elektronenproces).

Coënzym Q is een knooppunt in de elektronen transportketen, want het sluist de elektronen van twee verschillende redoxpaden door naar zuurstof via het cytochromensysteem.

Coënzym Q is de enige verbinding in de elektronen transportketen die niet sterk gebonden zit aan een eiwit. 

De isopreenketen aan coënzym Q maakt de verbinding zeer apolair, waardoor deze zich gemakkelijk in de apolaire omgeving van de mitochondriën kan bewegen en zodoende een mobiele schakel vormt tussen flavoproteïnen en cytochromen.

Bij het elektronentransport vindt een geleidelijke verlaging van energie plaats. Een deel van de energie wordt opgeslagen in de vorm van ATP doordat het elektronentransport in de mitochondriën gekoppeld is aan de productie van ATP uit ADP en fosfaat.( ATP-adenosine tri-fosfaat;ADP-adenosine di-fosfaat ).

Dit proces wordt oxidatieve fosforylering genoemd.

Reacties:

NAD⁺ + H⁺ + 2 e Û NADH

riboflavine + 2H⁺ + 2 e Û dihydroriboflavine

coënzym Q₁₀ + 2H⁺ + 2 e Û dihydrocoënzym Q₁₀

cytochroom c (Fe³⁺)+ e Û cytochroom c (Fe²⁺)

cytochroom a₃ (Fe³⁺) + e Û cytochroom a₃ (Fe²⁺)

O₂ + 4H⁺ + 4 e Û 2H₂O
 

De oxidatieve fosforylering ( oxidative phosphorylation or OXPHOS).

Oxidatieve fosforylering :

Oxidatie is het proces waarbij elektronen worden afgestaan en fosforylering is het proces waarbij een fosfaatgroep wordt opgenomen.

Oxidatie vindt plaats in de volgende omkeerbare reactie :

NADH + ubiquinone <=> NAD⁺  + ubiquinol

Fosforylering vindt plaats in de volgende omkeerbare reactie :

ATP + H₂O <=> ADP + fosfaat

De oxidatieve fosforylering is verantwoordelijk voor de meeste ATP (adenosine tri-fosfaat) die de cellen nodig hebben. ATP is de bron van cel-energie in alle levende wezens en niet alleen noodzakelijk om te leven,  maar voor praktisch alle lichaamsfuncties, door de elektrische energie die daarvoor nodig is.

Het OXPHOS pad omvat meer dan 100 polypeptiden wiens genen of in het DNA van de celkern– of in het DNA van het mitochondrion gelokaliseerd zijn. De expressie van deze genen en de samenstelling van de vijf OXPHOS enzym complexen ( I t/m V) is een zeer geordend en gecoördineerd proces.

Oxphos bestaat uit vijf enzym complexen. Deze enzymen zijn gelokaliseerd in het mitochondriële binnenste membraan en worden als volgt benoemd:

Complex I   :  NADH: ubiquinone oxidoreductase                ( EC 1.6.5.3 )

Complex II  :  succinate:ubiquinone oxidoreductase              ( EC 1.3.5.1 )

Complex III :  ubiquinol: ferrocytochroom c oxidoreductase   ( EC 1.10.2.2 )

Complex IV:  ferrocytochroom c : oxygen oxidoreductase of cytochroom c oxidase ( EC 1.9.3.1 )

Compex V :  H(+)-transporting two-sector ATPase  ( EC 3.6.3.14 )  Formerly EC 3.6.1.34

Complex I en II collecteren de elektronen uit verschillende bronnen en geven ze af aan ubiquinone (coënzym Q₁₀). 

De elektronen bewegen zich dan door de complexen III en IV en reageren dan uiteindelijk met zuurstof.

Het is nu duidelijk dat ziekten kunnen ontstaan door mutaties in de genen van de celkern of in genen van  het mitochondrion en er kunnen zelfs ziekten ontstaan door de fouten in systemen die de interactie tussen  deze twee coördineren.

Om deze redenen hebben OXPHOS ziekten een complexe reeks van erfelijkheid en hebben een breed spectrum aan klinische presentaties.

De enzym complexen in de binnenste mitochondriële membraan:

Complex I, III en IV overspannen de  binnenste mitochondriële membraan en zijn protonen pompen.

Complex II bevindt zich tussen complex I ( NADH: ubiquinone oxidoreductase ) en Complex III ( ubiquinol: ferrocytochroom c oxidoreductase ).

Complex II overspant de binnenste mitochondriële membraan niet, maar bevindt zich aan de matrix-zijde van de binnenste mitochondriële membraan en is het ingangspunt van elektronen afkomstig van FADH₂. Complex I is het ingangspunt voor elektronen afkomstig van NADH.

Alle 4 genoemde enzymen bevatten prosthetische groepen die de eigenlijke elektronendragers in de enzymen zijn.

In elk complex en ook van complex naar complex zijn verschillende groepen betrokken bij de eigenlijke elektronen overdracht. Deze groepen kunnen worden onderscheiden in: ijzer-zwavel proteïnen; haem; koper en flavinen. Allen dienen als elektronendrager, echter elk enzymcomplex wordt geassocieerd met bepaalde prostethetische groepen:

Complex I:  FMN en Fe-S
Complex II:  FAD en Fe-S
Complex III:  Heme b-562, Heme b-566, Heme c₁, Fe-S
Complex IV:  Heme a, Heme a₃, Cu_A, Cu_B
 

Animatie van Elektronen transport in Mitochondriën

Copyright 1997. Thomas M. Terry, The University of Connecticut.

Het schema hierboven illustreert een mitochondrion. Bekijk in de animatie hoe NADH  H⁺ ionen en elektronen verplaatst in de elektronen transportketen.

1. Protonen worden over het membraan getransporteerd; dat wil zeggen: vanuit de matrix naar de ruimte tussen de binnenste en de buitenste  membraan.
2. Elektronen worden in het membraan getransporteerd. 
3. Zuurstof is de uiteindelijke elektronenacceptor. Gecombineerd met elektronen en H⁺ ionen wordt water geproduceerd.
4. Terwijl NADH steeds meer H⁺ en elektronen in de elektronen transportketen overbrengt, zal de proton gradiënt toenemen, met een opbouw van H⁺ buiten de binnenste mitochondriële membraan en OH^- binnen de binnenste mitochondriele membraan.

Animatie van  ATP synthese in Mitochondriën.

Stap 1: Een Proton gradiënt wordt opgebouwd doordat NADH elektronen in de elektrontransportketen brengt..

Stap 2: Protonen (aangeduid door  + lading) komen terug in de  mitochondriële  matrix door kanalen  in het ATP synthase enzym complex. ATP wordt gesynthetiseerd uit ADP en fosfaat  (P_i)

Bekijk in bovenstaande animatie hoe er een opbouw plaatsvindt van H⁺ ionen in de ruimte tussen de binnenste en buitenste mitochondriele membraam telkens wanneer NADH geproduceerd wordt uit  oxidatieve reacties.

protonen komen de matrix weer binnen door middel van het ATP synthase complex waarna ATP geproduceerd wordt.

Protonen worden over het membraan getransporteerd; dat wil zeggen: vanuit de matrix naar de ruimte tussen de binnenste en de buitenste  membraan.

Terwijl NADH steeds meer H⁺ en elektronen in de elektronen transportketen overbrengt, zal de proton gradiënt toenemen, met een opbouw van H⁺ buiten de binnenste mitochondriële membraan en OH^- binnen de binnenste mitochondriele membraan.
Er ontstaat een proton gradiënt.

ATP synthase is een groot  proteïne complex met  een proton kanaal die de herintreding van protonen toestaat.
ATP synthese  wordt aangedreven door de resulterende stroom van protonen die  door het membraan stromen:
ADP + P_i ---> ATP

Animaties:

ATP synthase
http://www.stolaf.edu/people/giannini/flashanimat/metabolism/atpsyn1.swf
This short animation illustrates the production of ATP by ATP synthase.

ATP synthase mechanism
http://www.stolaf.edu/people/giannini/flashanimat/metabolism/atpsyn2.swf
This quick animation provides a look at the action of ATP synthase.

Mitochondrial electron transport
http://www.stolaf.edu/people/giannini/flashanimat/metabolism/mido%20e%20transport.swf
Click here for a brief but clear animation demonstrating the electron transport chain.

De erfelijkheid.

Algemeen.

De genen zijn een deel van de chromosomen die op hun beurt gelokaliseerd zijn in de nucleus van elke cel.

De chromosomen zijn opgebouwd uit een verbinding die DNA wordt genoemd.

De mitochondriën, die zich buiten de nucleus in het cytoplasma van de cel bevinden, zijn een andere plaats waar DNA wordt gevonden.

Dus ook de mitochondriën bevatten genen; alhoewel het mitochondriële DNA één lange streng genen is; en niet  is samengesteld uit chromosomen.

De hoeveelheden mitochondriën in elke cel kan variëren van 1 tot duizenden.
Al deze mitochondriën; en dus ook het DNA in de mitochondriën, stammen af van een klein aantal mitochondriën die aanwezig waren in de originele eicel op het moment van de conceptie. Het sperma draagt niet bij aan de mitochondriën van de baby. Dus de mitochondriën worden alleen geërfd van de moeder. (Zeer zeldzaam voorkomend worden mitochondriën van de vader geërfd ).

Een abnormaliteit in één van de genen in de mitochondriën kan daardoor worden doorgegeven in de eicellen  van de moeder. Daar de meeste eicellen van de moeder dezelfde mitochondriële mutatie bevatten, is het risico op een volgend kind met een mitochondriëleaandoening hoog.

Dit patroon van erfelijkheid wordt maternale overerving genoemd. (maternaal = van de moeder).

Veel aangeboren mitochondriële aandoeningen worden nucleus defecten genoemd (Een fout in een gen in de kern van de cel); met een overerving van: ofde vader, of de moeder of van zowel de vader als de moeder. Dit patroon wordt autosomaalrecessief erfelijk genoemd. Deze kunnen dominant of recessief zijn. In dit geval is de kans op een aandoening in het volgend kind 25%. Verder is er nog een X-gebonden overerving; deze heeft betrekking op defecten van het X-chromosoom. Nog een andere mogelijkheid is de kans dat er tijdens de bevruchting een mutatie is opgetreden in een gen en dat dit kind de eerste in een familie is die ziek wordt.

De effecten van mutaties in de mitochondriële genen.

De eicel bevat veel mitochondriën en elk mitochondrion bevat verschillende kopieën van de mitochondriële genen.

Wanneer een specifiek mitochondrieel gen in elk mitochondrion in de eicel gemuteerd zou zijn en daarom de verkeerde boodschap uit zou zenden,dan zou de breuk in de energie productie zo ernstig zijn dat de vroege embryo dit niet zou overleven.
 

( Anders gezegd: pas wanneer een aanvankelijk laag percentage gemuteerde mtDNAs na een zeker aantal celdelingen een bepaalde drempel overschrijdt, leidt dit (soms vrij plotseling) tot problemen.
Omdat het aantal mtDNA kopieën per mitochondrion en per cel, alsmede de behoefte aan oxidatieve fosforylering per weefsel verschilt, heeft elk weefsel zijn eigen typische drempelwaarde. )

Dus; een persoon die geboren is met een erfelijke mitochondriële ziekte moet twee typen mitochondriën van zijn of haar moeder hebben geërfd: enkele die de correcte kopieën van het gen bevatten en enkele die de gemuteerde en ziekmakende kopieën van het gen bevatten.

In tegenstelling tot de meeste genetische ziekten waarbij de mutatie in alle cellen van het lichaam wordt gezien, worden mutaties van het mitochondriële DNA niet in alle cellen van het lichaam gezien.

Mitochondriën worden willekeurig verdeeld in de eicel wanneer deze gevormd wordt in het ovarium. Daarom zal de samenstelling van de mitochondriën in elke eicel variëren van meest normaal tot meest abnormaal.

Daarom zullen alle kinderen van deze moeder enige abnormale genen erven, maar alleen symptomen   ontwikkelen wanneer de mitochondriën met het gemuteerde gen een zeker kritisch niveau hebben bereikt met de interferentie van de energie productie in het lichaam.

Het is dus niet te voorspellen in welke mate iemand ziek zal worden en welke organen daar eventueelbetrokken bij zijn.

Evenmin is het te voorspellen wat het verloop van de ziekte zal zijn over een bepaalde tijd, daar men  weinig zal kunnen zeggen over de verdeling en de hoeveelheid van de mitochondriën met het gemuteerde gen in het lichaam. De gemuteerde mitochondriën kunnen  gelokaliseerd zijn in de skeletspieren, of in het hart ,of de nieren, of in het brein of in de lever, enzovoort. Of in combinaties bij bovenstaande , of in alle organen.

Dit maakt de mitochondriële aandoeningen zo complex.

Mitochondriële ziekten:

Lactaat Acidemie ( lactic acidemia ): 

Ziekten van   Pyruvaat Dehydrogenase en Pyruvaat Carboxylase

1. Pyruvate Dehydrogenase Complex, E1-Alpha polypeptide 1;  PDHA1
   
   Het pyruvaat dehydrogenase complex bestaat uit meerdere kopieën van 3 enzymen :
   
   pyruvate decarboxylase (E1; EC 1.2.4.1 ),
   
   dihydrolipoyl transacetylase (E2; EC 2.3.1.12 ), 
   
   dihydrolipoyl dehydrogenase (E3; EC 1.8.1.4 ).
   
   e-Medicine: Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency
   
   OMIM: Pyruvate Dehydrogenase Deficiency ; 312170
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
    
2. Pyruvate Decarboxylase Deficiency
   
   Synoniemen: Intermittent Ataxia with Pyruvate Dehydrogenase or Pyruvate Decarboxylase Deficiency; Ataxia with Lactic Acidose I;  PDH Deficiency
   
   OMIM: 312170
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Expasy: Pyruvate decarboxylase  EC 4.1.1.1
   
   Enzym Synoniemen: Alpha-carboxylase;  Pyruvic decarboxylase;   Alpha-ketoacid carboxylase.
   
   A 2-oxo acid <=> an aldehyde  +  CO₂
   
    
3. Pyruvate Dehydrogenase Phosphatase Deficiency
   
   ExPASy: [Pyruvate dehydrogenase (lipoamide)]-phosphatase.  EC 3.1.3.43
   
    
4. Mitochondrial Phosphoenolpyruvate Carboxykinase 2;  PCK 2 ( PEPCK 2 )
   
   OMIM: Phosphoenolpyruvate Carboxykinase Deficiency;  PEPCK Deficiency;
   
   OMIM 261650
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   ExPASy: Phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP).  EC 4.1.1.32
   
   Enzym Synoniemen: Phosphopyruvate carboxylase; Phosphoenolpyruvate carboxylase; Phosphoenolpyruvate;carboxykinase; PEP carboxykinase; PEPCK.
   
   GTP +  oxaloacetate <=> GDP +  phosphoenolpyruvate  +  CO₂
   
    
5. Lactic Acidosis due to Lipoamide Dehydrogenase Deficiency
   
   Synoniemen: LAD Deficiency;  Congenital Infantile Lactic Acidosis due to LAD Deficiency;Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency; DHLD Deficiency; DLD Deficiency;Maple Sirup Urine Disease Type III;  MSUD Type III.
   
   OMIM:  238331
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   ExPASy: Dihydrolipoamide dehydrogenase  EC 1.8.1.4
   
   Enzym Synoniemen: Lipoamide reductase (NADH); E3 component of alpha-ketoacid dehydrogenase complexes; Lipoyl dehydrogenase;  Dihydrolipoyl dehydrogenase;  Diaphorase.
   
   Dihydrolipoamide +  NAD⁺  <=>  lipoamide +  NADH
   
    
6. Pyruvate Carboxilase Deficiency.
   
   Synoniemen: PC Deficiency;  Ataxia with lactic acidosis II;  Leigh Syndrome due to Pyruvate Carboxylase Def.; Leigh Necrotizing Encephalopathy due to pyruvate carboxylase deficiency
   
   OMIM: 266150
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   e-Medicine: Pyruvate Carboxylase Deficiency
   
   ExPASy: Pyruvate carboxylase  EC 6.4.1.1
   
   Enzym Synoniemen: Pyruvic carboxylase
   
   ATP +  pyruvate +  HCO₃^-  <=>  ADP +  phosphate +  oxaloacetate

Mitochondriële Vetzuur-oxidatie stoornissen  en defecten van de

 bèta-oxidatie spiraal:
 

Stoornissen in de Carnitine cyclus:
 

1. Carnitine Palmitoyltransferase I  Deficiency
   
   Synoniemen:  Hypoketotic hypoglycemie with deficiency of carnitine palmitoyltransferase I;  CPT I Deficiency; Hepatic CPT deficiency type I.
   
   OMIM: 255120
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen
   
   Extra informatie: The Spiral Notebook
   
   ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21
   
   Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine
   
   
    
2. Carnitine Palmitoyltransferase II  Deficiency  ( Adult onset )
   
   Synoniemen: Myopathy with deficiency of carnitine palmitoyltransferase II;  Myopathic CPT II deficiency.
   
   OMIM:  255110
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen
   
   Extra informatie:  The Spiral Notebook
   
   ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21
   
   Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine
   
   
    
3. Carnitine Palmitoyltransferase II  Deficiency  ( Infantile )
   
   Synoniemen: CPT II deficiency, hepatic; 
   
   OMIM:  600649
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen
   
   Extra informatie:  The Spiral Notebook
   
   ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21
   
   Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine
   
   
    
4. Carnitine Palmitoyltransferase II  Deficiency  ( Lethal neonatal )
   
   OMIM: 608836
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra informatie: Carnitine palmitoyltransferase stoornissen
   
   Extra informatie:  The Spiral Notebook
   
   ExPASy: Carnitine O-palmitoyltransferase  EC 2.3.1.21
   
   Palmitoyl-CoA +  L-carnitine <=> CoA  +  L-palmitoylcarnitine
   
   
    
5. Systemic Primary Carnitine Deficiency
   
   Synoniemen: Systemic carnitine deficiency due to defect in renal reabsorption of carnitine; Primary carnitine deficiency; Deficiency of carnitine transporter, plasma membraneCarnitine uptake defect; CUD
   
   OMIM: 212140
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   e-Medicine: Carnitine deficiency
   
   
    
6. Carnitine/Acylcarnitine Translocase Deficiency
   
   Synoniemen: CACT deficiency
   
   OMIM: 212138
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   
    
7. Myopathic Carnitine Deficiency
   
   OMIM: 212160
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra informatie: e-Medicine: Carnitine deficiency
   
   
    
8. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency
   
   Synoniemen: HMG-CoA Lyase deficiency;   HL Deficiency;  Hydroxymethylglutaricaciduria
   
   OMIM: 246450
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   ExPASy: Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase  EC 4.1.3.4
   
   Enzym synoniemen: 3-hydroxy-3-methylglutarate-CoA lyase;  HMG-CoA lyase
   
   (S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA  <=>  acetyl-CoA +  acetoacetate

defecten van de bèta-oxidatie spiraal:
 

1. 2,4-Dienoyl-CoA Reductase Deficiency
   
   OMIM: 222745
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   ExPASy: 2,4-dienoyl-CoA reductase (NADPH).  EC 1.3.1.34
   
   Enzym synoniemen: 4-enoyl-CoA reductase (NADPH).
   
   Trans-2,3-didehydroacyl-CoA +  NADP⁺ <=>  trans,trans-2,3,4,5-tetradehydroacyl-CoA +  NADPH
   
   
    
2. Short Chain Acyl Co-A Dehydrogenase deficiëntie;   SCAD
   
   Synoniemen: ACADS Deficiency;  SCADH Deficiency; SCAD Deficiency; Lipid Storage Myopathy secondary to Short Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency.
   
   OMIM: 201470
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   OMIM: Short Chain Acyl-CoA Dehydrogenase; SCAD; Acyl-CoA Dehydrogenase, C₂ to C₃ short chain
   
   Extra informatie : Korte Keten  Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiëntie
   
   ExPASy: Butyryl-CoA dehydrogenase   EC 1.3.99.2
   
   Enzym synoniemen: Short-chain acyl-CoA dehydrogenase; Unsaturated acyl-CoA reductase;
   Butyryl dehydrogenase
   
   Butanoyl-CoA +  ETF  <=> 2-butenoyl-CoA  +  reduced ETF
   
   
    
3. 3-α-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase; HADH
   ( voorheen: Short Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency; SCHAD)
   
   OMIM: 601609
   
   ExPASy:   3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase  EC 1.1.1.35
   
   Enzyn synoniemen: Beta-hydroxyacyl dehydrogenase; Beta-keto-reductase
   
   (S)-3-hydroxyacyl-CoA  +  NAD⁺  <=> 3-oxoacyl-CoA +  NADH
   
   
    
4. Medium Chain Acyl Co-A Dehydrogenase deficiency; MCAD
   
   Synoniemen: ACADM Deficiency; MCADH Deficiency; Carnitine deficiency secondary to medium-chain Acyl-CoA Dehydrogenase deficiency.
   
   OMIM: 210450
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   OMIM: Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase
   
   e-Medicine:  Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
   
   GeneReviews: Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase (MCAD) deficiency
   
   Centers for Disease Control and Prevention: MCADD
   
   MCAD: Rijks Universiteit Groningen: Factsheet MCAD
   
   MCAD: MCADAngel
   
   ExPASy: Acyl-CoA dehydrogenase  EC 1.3.99.3
   
   Enzym synoniemen: Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase;  Acyl dehydrogenas
   
   Acyl-CoA +  ETF  <=> 2,3-dehydroacyl-CoA +  reduced ETF
   
   
    
5. Long Chain Acyl Co-A Dehydrogenase deficiëntie; LCAD
   
   Synoniemen: ACADL deficiency;  Nonketotic Hypoglycemia due to deficiency of Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase
   
   OMIM: 201460
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   e-Medicine: Long-Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency
   
   ExPASy: Long-chain acyl-CoA dehydrogenase  EC 1.3.99.13
   
   Acyl-CoA +  ETF <=> 2,3-dehydroacyl-CoA +  reduced ETF
   
   
    
6. Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase / 3-Ketoacyl-CoA Thiolase / Enoyl-CoA Hydratase; Alpha subunit; HADHA
   
   Synoniemen: Trifunctional protein, alpha subunit;  Mitochondrial Trifunctional protein, Alpha subunit; Long Chain Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase; LCHAD
   
   OMIM: 600890     Trifunctional Protein Deficiency, Type I, Included; Long-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency, Included.
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   The Fatty Oxidation Disorders (FOD) Family Support Group™ :  LCHAD
   
   e-Medicine: LCHAD deficiency, trifunctional protein deficiency
   
   
    
7. Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase / 3-Ketoacyl-CoA Thiolase / Enoyl-CoA Hydratase; Beta subunit; HADHB
   
   Synoniemen: Trifunctional Protein, Beta SubunitHydroxyacyl-CoA Dehydrogenase; HADH
   
   OMIM: 143450     Trifunctional Protein Deficiency, Type II,  included; Long-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency, included; LCHAD Deficiency, included;  3-Hydroxydicarboxylicaciduria, included; Combined enzyme defect of mitochondrial fatty acid oxidation, included.
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   The Fatty Oxidation Disorders (FOD) Family Support Group™ :  LCHAD
   
   e-Medicine: LCHAD deficiency, trifunctional protein deficiency
   
   ExPASy: Long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase  EC 1.1.1.211
   
   (S)-3-hydroxyacyl-CoA +  NAD⁺ <=> 3-oxoacyl-CoA +  NADH
   
   
    
8. Very Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency; VLCAD
   
   OMIM: 210475
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   
    
9. Glutaric Aciduria Type IIA  ( Glutaar Acidurie Type IIA )
   
   Synoniemen: GA IIA;  Glutaricacidemia IIA;  Ethylmalonic-Adipicaciduria ( EMA ); Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency ( MADD ); Deficiency of Elektron Transfer Flavoprotein, Alpha polypeptide; Deficiency of ETFA.
   
   OMIM: 231680
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra informatie: Glutaar acidurie type II
   
   
    
10. Glutaric Aciduria Type IIB  ( Glutaar Acidurie Type IIB )
    
    Synoniemen: Elektron Transfer Flavoprotein, beta polypeptide;   GA IIB.
    
    OMIM: 130410
    
    Extra informatie: Glutaar acidurie type II
    
    
     
11. Glutaric Aciduria Type IIC  ( Glutaar Acidurie Type IIC )
    
    Synoniemen:  Electron transfer flavoprotein: ubiquinone oxidoreductase (ETF:QO) deficiency;  GA IIC;  Glutaricacidemia IIC; Electron transfer flavoprotein: Dehydrogenase Deficiency.
    
    OMIM: 23167
    
    OMIM: Clinical Synopsis
    
    ExPASy: Electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase   EC 1.5.5.1
    
    Enzym synoniemen: Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase; ETF-QO; ETF-ubiquinone oxidoreductase; ETF dehydrogenase
    
    Reduced ETF + ubiquinone = ETF + ubiquinol
    
    Extra informatie: Glutaar acidurie type II

Mitochondrial Porin

Mitochondriële Porine

VDAC: Voltage Dependent Anion Channel

Voltage Afhankelijk Anion Kanaal

Meer informatie: VDAC Web Page

Meer informatie: Structure of the voltage dependent, ion selective channel (VDAC)

1. Voltage-Dependent Anion Channel 1; VDAC1
   
   OMIM: Voltage Dependent Anion Channel Deficiency ( VDAC Deficiency )
   
   
    

2. Voltage-Dependent Anion Channel 2; VDAC2
   
   OMIM: Voltage-Dependent Anion Channel 2; VDAC2

Stoornissen van de Ketonlichamen stofwisseling:

1. Mitochondrial HMG-CoA synthase deficiency
   
   OMIM: 600234
   
   
    
2. 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA lyase deficiency
   
   Synoniemen: HMG-CoA Lyase deficiency;   HL deficiency;   Hydroxymethylglutaric aciduria
   
   OMIM: 246450
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   ExPASy: EC 4.1.3.4   Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase
   
   Synoniemen: 3-hydroxy-3-methylglutarate-CoA lyase;   HMG-CoA lyase
   
   
    
3. R-3-hydroxybutyrate deficiency
   
   
    
4. Succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase deficiency  ( SCOT deficiency )
   
   Synoniemen: Ketoacidosis due to SCOT deficiency
   
   OMIM: 245050
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   
    
5. Alpha-methylacetoaceticaciduria  ( Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency )
   
   Synoniemen:  ; T2 deficiency;  MAT deficiency;  Beta ketothiolase deficiency; 2-methyl-3-hydroxybutyric acidemia; 3-oxothiolase deficiency; 
   
   OMIM: 203750
   
   OMIM: Clinical Synopsis

Ziekten van de Oxidatieve Fosforylering      

De ademhalingsketen defecten:

( indeling van de ziektes naar de verschillende complexen )

1. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex I 
   
   ( Mitochondriële Ademhalingsketen Complex I deficiëntie )
   
   Synoniemen: NADH: Q ( I ) Oxidoreductase Deficiency;  Mitochondrial Complex I Deficiency; Deficiency of Mitochondrial NADH Dehydrogenase Component of Complex I; Mitohondrial Myopathy with deficiency of respiratory chain NADH-CoQ Reductase activity.
   
   OMIM: 252010
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra Informatie: Complex I Homepage
   
   ExPASy: NADH dehydrogenase (ubiquinone).  EC 1.6.5.3
   
   Enzym synoniemen: Ubiquinone reductase; Type 1 dehydrogenase; Complex 1 dehydrogenase; Coenzyme Q reductase; Complex I (electron transport chain); Complex I (mitochondrial electron transport);  Complex I (NADH:Q1 oxidoreductase); Dihydronicotinamide adenine dinucleotide-coenzyme Q reductase; DPNH-coenzyme Q reductase; DPNH-ubiquinone reductase; Mitochondrial electron transport complex 1; Mitochondrial electron transport complex I; NADH coenzyme Q1 reductase; NADH-coenzyme Q oxidoreductase. NADH-coenzyme Q reductase; NADH-CoQ oxidoreductase; NADH-CoQ reductase. NADH-ubiquinone reductase; NADH-ubiquinone oxidoreductase; NADH-ubiquinone-1 reductase. Reduced nicotinamide adenine dinucleotide-coenzyme Q reductase; NADH:ubiquinone oxidoreductase complex. NADH-Q6 oxidoreductase; Electron transfer complex I
   
   NADH +  ubiquinone <=>  NAD⁺  +  ubiquinol
   
   
    
2. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex II 
   
   ( Mitochondriële Ademhalingsketen Complex II deficiëntie )
   
   Synoniemen:   Succinate-CoQ reductase deficiëntie  
   
   OMIM: 252011
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   ExPASy:  Succinate dehydrogenase (ubiquinone).  EC 1.3.5.1
   
   Enzym Synoniemen: Succinic dehydrogenase    
   
   Succinate  +  ubiquinone <=>  fumarate  +  ubiquinol
   
   
    
3. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex III  
   
   ( Mitochondriële Ademhalingsketen Complex III  deficiëntie )
   
   Synoniemen: Cytochrome related disease of muscle and nervous system
   
   OMIM: 124000
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   ExPASy: Ubiquinol--cytochrome c reductase  EC  1.10.2.2
   
   Enzym synoniemen: Ubiquinone-cytochrome c oxidoreductase; Cytochrome bc1 complex.; Complex III (mitochondrial electron transport).
   
   QH₂  +  2 ferricytochrome c  <=> Q  +  2 ferrocytochrome c
   
   
    
4. Deficiency of Mitochondrial Respiratory Chain Complex IV  
   
   ( Mitochondriële Ademhalingsketen Complex IV  deficiëntie )
   
   Synoniemen: Cytochroom c oxidase deficiency ;  COX deficiency
   
   OMIM: 220110
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra Informatie: Cytochroom Oxidase Homepage
   
   NORD: cytochrome c oxidase deficiency
   
   ExPASy: Cytochrome-c oxidase.  EC 1.9.3.1
   
   Enzym synoniemen: Cytochrome oxidase; Cytochrome a(3); Cytochrome aa(3);Warburg's respiratory enzyme; Complex IV (mitochondrial electron transport).
   
   4 ferrocytochrome c + O₂  <=> 4 ferrocytochrome c + H₂O
   
   
    
5. ATPase deficiency.
   
   ( Mitochondriële Ademhalingsketen Complex V deficiëntie )
   
   Synoniemen: ATP Synthase Deficiency
   
   OMIM:  604273
   
   ExPASy: H(+)-transporting two-sector ATPase.   EC 3.6.3.14  Formerly EC 3.6.1.34
   
   Enzym synoniemen: ATP synthase;  F(1)-ATPase;  F(0)F(1)-ATPase;  H(+)-transporting ATP synthase;H(+)-transporting ATPase;  Mitochondrial ATPase;  Chloroplast ATPase.
   
   ATP +  H₂O  +  H⁺ (In)  <=> ADP +  phosphate +  H⁺ (Out)

Ziekten van de Oxidatieve Fosforylering:

De ademhalingsketen defecten:

( Indeling van de ziektes als verschillende syndromen )

1. Alpers progressive sclerosing poliodystrophy
   
   OMIM: 203700
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   NINDS: Alpers' disease
   
   Who named it?: Bernard Jacob Alpers
   
   
    
2. Barth syndrome
   
   Synoniemen: Cardioskeletal Myopathy with Neutropenia and abnormal mitochondria,  MGA Type II;
   3-α-Methylglutaconicaciduria Type II
   
   OMIM: 302060
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra Informatie: Barth Syndroom
   
    
3. Friedreich ataxia (FRDA).
   
   OMIM: 229300
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   GeneReviews: Friedreich ataxia
   
   e-Medicine: Friedreich ataxia
   
   Who named it?: Nikolaus Friedreich
   
   
   
    
4. Hereditary spastic paraplegia (HSP).
   
   e-Medicine:  Hereditary Spastic Paraplegia
   
   GeneReviews: Hereditary Spastic Paraplegia
   
   
   
    
5. Kearns-Sayre syndrome (KSS).
   
   Synoniemen: Ophthalmoplegia, pigmentary degeneration of the retina, and cardiomyopathy; Oculocraniosomatic syndrome; Ophtalmoplegia-Plus syndrome; Mitochondrial Cytopathy
   
   OMIM: 530000
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   e-Medicine: Kearns - Sayre Syndrome ( KSS )
   
   NINDS: Kearns-Sayre
   
   Who named it?:  Thomas P. Kearns  ;  George Pomeroy Sayre
   
   
    

6. Leber hereditary optic neuroretinopathy (LHON).
   
   OMIM: 535000
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   GeneReviews: Leber Hereditary Optic Neuropathy
   
   Who named it?: Theodor Karl Gustav von Leber
   
   
    

7. Leigh subacute necrotizing encephalomyopathy
   
   Synoniemen: Leigh Syndrome;  LS
   
   OMIM: 256000
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   Extra informatie: Ziekte van Leigh
   
   GeneReviews:  Mitochondrial DNA-associated (mtDNA-associated) Leigh syndrome and NARP
   
   
    
8. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes (MELAS).
   
   OMIM: 540000
   
   OMIM: Clinical Synopsis
   
   e-Medicine: MELAS Syndrome
   
   GeneReviews: MELAS
   
   MedicineNet: MELAS
9. Mitochondrial myopathy, peripheral neuropathy, gastrointestinal, and encephalopathy disease (MNGIE).
   
   OMIM: 603041
   
   
   
   
    
10. Mohr-Tranebjaerg syndrome (DFN1).
    
    Synoniemen: Dystonia-Deafness Syndrome;  DDS;  Deafness-Dystonia-Optic atrophy syndrome; DDP
    
    OMIM: 304700
    
    OMIM: Clinical Synopsis
    
    OMIM: 300356 TIMM8A
    
    GeneReviews: Deafness and Hereditary Hearing Loss Overview
    
    GeneReviews: Mohr-Tranebjaerg syndrome

    
    
     

11. Myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF).
    
    OMIM: 545000
    
    OMIM: Clinical Synopsis
    
    GeneReviews: MERRF
    
    Extra informatie: MERRF
    
    
    
     
12. Neurogenic muscle weakness, ataxia, retinitis pigmentosa (NARP).
    
    OMIM: 551500
    
    OMIM: Clinical Synopsis
    
    GeneReviews:  Mitochondrial DNA-associated (mtDNA-associated) Leigh syndrome and NARP
    
    
    
     
13. Pearson syndrome
    
    Synoniemen: Sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction
    
    OMIM: 557000
    
    OMIM: Clinical Synopsis
    
    e-Medicine:  Pearson Syndrome
    
    
    
     
14. Progressive external ophthalmoplegia (PEO).
    
    OMIM: 157640
    
    OMIM: Clinical Synopsis
    
    
    
     
15. Syndromic forms of sensorineural hearing loss
    
    
    
     
16. Wolfram syndrome
    
    Synoniemen: 
    
    ► Diabetes insipidus and mellitus with optic atrophy and deafness;
    
    ► DIDMOAD Syndrome
    
    OMIM: 598500
    
    OMIM: Clinical Synopsis
    
    Extra informatie: Worldwide Society of Wolfram Syndrome Families

Hoofdmenu