| De afbraak van glucose tot
kooldioxide en water wordt koolhydraat katabolisme genoemd en de
oxidatieve decarboxylering is de tweede stap in een proces dat uit vier stappen
bestaat.
De eerste stap is de
glycolyse; de tweede stap is de
oxidatieve decarboxylering
( pyruvate dehydrogenase zet pyrodruivenzuur om in acetyl coënzym
A ) de derde stap is de citroenzuurcyclus en de vierde stap is de
oxidatieve fosforylering.
Onder aërobe omstandigheden wordt pyrodruivenzuur
oxidatief gedecarboxyleerd tot acetylcoënzym A.
De term decarboxylering beschrijft een reactie waarbij een carboxylgroep
een carbonzuur verlaat in de vorm van kooldioxide.
Op een aantal plaatsen in het metabolisme moet uit een verbinding een
carboxylaatgroep verwijderd worden die op een ά-plaats
ten opzichte van een carbonylfunctie zit. Deze situatie wordt onder meer
aangetroffen in pyrodruivenzuur, dat omgezet moet worden in acetylcoënzym
A en in de citroenzuurcyclus, waar ά-ketoglutaraat omgezet moet worden in
succinaat.
Het Pyruvaat Dehydrogenase Complex zet
pyrodruivenzuur ( pyruvaat ) om in acetyl coënzym A. De enzymen van het PDH complex
zijn gelokaliseerd in het mitochondrion.
Pyrodruivenzuur: Engels: pyruvic acid; bruto formule : C3H4O3
.
Pyrodruivenzuur heeft als zuurrest pyruvaat.
Pyrodruivenzuur is het eenvoudigste
alpha-ketozuur
Coënzym A:
Brutoformule: C21H36N7O16P3S
Coënzym A werd in 1945 door Fritz Albert Lipmann ontdekt , die voor deze
ontdekking in 1953 een Nobelprijs kreeg. (
autobiografie )
Coënzym A is opgebouwd uit een cysteamine-eenheid, een
pantotheenzuurfragment en adenosinedifosfaat.
Het chemisch actieve gedeelte van dit coënzym is de thiolgroep, vandaar
dat het vaak wordt afgekort als CoA-SH.
Het lange CoA-gedeelte van CoA-SH dient om goede bindingsinteracties aan
te gaan met de enzymen die van dit coënzym gebruik maken.
Het thiolaatanion is door zijn goede polariseerbaarheid een zeer goed
nucleofiel en bovendien een zeer goede vertrekkende groep. Deze eigenschap
maakt coënzym A bijzonder geschikt om op te treden in omesteringsreacties.
Bekend is de werking van acetylcoënzym A in de biosynthese van vetzuren.
Acetylcoënzym A treedt op als algemeen reagens voor acetyloverdracht op
talrijke plaatsen in de cel. Coënzym A speelt een centrale rol in het
metabolisme van vetten, koolhydraten en eiwitten waarvan de afbraak
plaatsvindt via acetyl-CoA ( citroenzuurcyclus). CoA is ook betrokken bij
de biosynthese van vetzuren en bij acetyleringsreacties, zoals de vorming
van acetylcholine. De acetylering van CoA-SH tot acetyl-S-CoA door de
energieke verbinding acetylfosfaat wordt gekatalyseerd door het enzym
fosfotransacetylase.
Coënzym A
Het PDH complex bestaat uit meerdere kopieën van afzonderlijke enzymen en
heeft een moleculaire massa van meer dan 7.000.000. Het bevat naast
proteïne X vijf
verschillende enzymactiviteiten op vijf verschillende subeenheden.
In mensen:
E1 wordt soms pyruvate dehydrogenase genoemd, wat foutief is
omdat E1 geen redoxreactie katalyseert. Het E1 enzym
zelf is een complexe structuur, een heterotetrameer van 2 alpha- en 2 beta
subeenheden. De E1 alpha subeenheid speelt een sleutelrol in de
functie van het PDH complex omdat het de actieve zijde bevat.
Het complex vereist ook vijf verschillende coënzymen: Coënzym A, Thiamine
Pyrofosfaat, Lipoamide, Flavine Adenine Dinucleotide en NAD+.
Het netto resultaat van de reacties in het PDH complex:
Pyruvate + CoA + NAD+ → CO2
+ Acetyl-CoA + NADH + H+
1- pyruvate + TPP => 2-(alpha-hydroxyethyl)-TPP + CO2
2- 2-(alpha-hydroxyethyl)-TPP + lipoamide => S-acetyldihydrolipoamide
+ TPP
3- S-acetyldihydrolipoamide + CoA => acetyl-CoA + dihydrolipoamide
4- dihydrolipoamide + FAD => lipoamide + FADH2 [pyruvate
dehydrogenase]
5- FADH2 + NAD+ => FAD + NADH + H+ [pyruvate dehydrogenase]
pyruvate dehydrogenase complex, S-acetyldihydrolipoamide linked
[mitochondrial matrix]
pyruvate dehydrogenase E1 complex [mitochondrial matrix]
pyruvate dehydrogenase complex [mitochondrial matrix]
pyruvate dehydrogenase E1 complex, 2-(alpha-hydroxylethyl)-TPP linked
[mitochondrial matrix]
pyruvate dehydrogenase complex, dihydrolipoamide linked [mitochondrial
matrix]
pyruvate dehydrogenase complex, FADH2 linked [mitochondrial matrix]
pyruvate dehydrogenase complex, 2-(alpha-hydroxyethyl)-TPP linked
[mitochondrial matrix]
De activiteit van het PDH-complex wordt geregeld door de staat van
fosforylering en is het meest actief in de gedefosforyliseerde staat.
De fosforylering van PDH wordt gekatalyseerd door een specifieke PDH
Kinase.
De activiteit van PDH fosfatase is nog niet goed begrepen, maar het is
bekend dat Mg2+ en Ca2+ het enzym activeren.
In vetweefsel laat insuline de activiteit van PDH toenemen en in
hartspieren laten catecholaminen de activiteit van PDH toenemen.
Pyrodruivenzuur is een belangrijke stof in de celstofwisseling. Het kan
als voorloper dienen in vele biosynthese paden. Acetaat ( gedragen
door CoA ) is ook een belangrijke stof in de stofwisseling. De omzetting
van pyruvaat naar acetaat is een onomkeerbaar proces. Eenmaal omgezet kan
acetaat niet meer worden gebruikt om pyruvaat te synthetiseren. Pyruvaat
kan alleen worden verkregen uit de afbraak van grotere biomoleculen. Op
dit punt moet de cel beslissen:
Wordt het pyruvaat uit de glycolyse gebruikt om energie te produceren of
wordt het gebruikt voor andere biosynthese reacties. Het PDH complex
staat op dit kruispunt en controleert de flux van pyruvaat naar de
verschillende metabole paden. Zie:
Pyruvate Metabolism
Een deficiëntie in het PDH
complex:
Het PDH complex zet pyrodruivenzuur om in acetyl
CoA.
Acetyl CoA is een van de twee essentiële substraten die nodig is voor de
productie van citroenzuur in de citroenzuurcyclus. Een deficiëntie in dit
enzymcomplex beperkt de productie van citroenzuur. Omdat citroenzuur het
eerste substraat in de citroenzuurcyclus is kan deze cyclus niet verder
verlopen. De grootste hoeveelheid ATP die de cellen nodig hebben om de
homeostase te onderhouden, wordt geproduceerd door de oxidatie van
pyruvaat in de citroenzuurcyclus. Het gevolg van een PDH-complex
deficiëntie is dus een tekort aan energie; met name in het centrale
zenuwstelsel.
Het overschot aan pyruvaat wat bij deze deficiëntie ontstaat, wordt
omgezet in lactaat (melkzuur) en er ontstaat een zuurvergiftiging (
acidose ) in het bloed; lactaatacidose.
Een deficiëntie in het PDH complex wordt Pyruvaat
Dehydrogenase Complex Deficiëntie genoemd.
De meest voorkomende vorm van Pyruvaat Dehydrogenase Complex Deficiëntie
wordt veroorzaakt door mutaties in de X-chromosoom gebonden E1 alpha gen;
alle andere oorzaken worden veroorzaakt door veranderingen in recessieve
genen.
( PDH deficiëntie kan ook worden veroorzaakt door mutaties in andere
subeenheden van het PDH complex, inclusief een vorm (248600)
die wordt veroorzaakt door mutaties in het E3 gen (DLD;
238331) op chromosoom 7q, en een vorm (245349)
die wordt veroorzaakt door mutaties in het component X gen (PDHX;
608769) op chromosoom 11p.
Mutaties in het PDHB gen (179060)
die voor het E1-beta proteïne codeert, of het DLAT gen (608770)
die voor het E2 proteïne codeert kan ook PDH deficiëntie
veroorzaken. Verder zijn verschillende patiënten gerapporteerd met
een deficiëntie van het enzym pyruvaat dehydrogenase phosphatase (608782)
).
Omdat een complete deficiëntie van het PDH complex onverenigbaar met het leven
is, hebben alle kinderen met deze deficiëntie een bepaalde restactiviteit
van dit enzym. Kinderen die geboren worden met een restactiviteit van 15%
of minder, overlijden in het algemeen in het eerste levensjaar. Een
restactiviteit van 25% of meer wordt geassocieerd met minder ernstige
ziekte.
Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency
OMIM:
312170 PYRUVATE DEHYDROGENASE COMPLEX, E1-ALPHA POLYPEPTIDE 1 OMIM:
Clinical Synopsis e-Medicine:
Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency
 |
Hoofdmenu |
|
