‘Gebrek aan succes is schrikbarend’

Big farma is het roer aan het omgooien en klopt steeds vaker aan bij universitaire onderzoeksgroepen voor kennis over ziektemechanismen, stelt de Amerikaan Chris Lipinski, die op een lange carrière bij Pfizer kan buigen. ‘We zijn de complexiteit van cellulaire netwerken uit het oog verloren.’

door Martine Segers, gepubliceerd in C2W medicines 3, december 2009

De helft van de kandidaat-geneesmiddelen blijkt bij de mens te ernstige bijwerkingen te hebben en maar liefst 90 procent werkt in de klinische trials simpelweg niet veel beter dan een placebo. Oftewel, veel te veel stoffen die in een reageerbuis fantastisch werken, zijn bij de mens toch geen effectief geneesmiddel. “Dit gebrek aan succes is echt dramatisch en betekent dat we waarschijnlijk al vroeg in het ontwikkelingsproces van nieuwe geneesmiddelen iets fout doen”, stelde farmacochemicus Chris Lipinski tijdens zijn TI Pharma-lezing op de FIGON Dutch Medicines Days in Lunteren.

Lipinski is vooral bekend als bedenker van de rule of five, vuistregels waarin het cijfer vijf voorkomt, die voorspellen of een molecuulstructuur drug-like eigenschappen heeft. Daarvoor mag een molecuulstructuur bijvoorbeeld niet meer dan vijf waterstofbruggen bevatten. Na zijn pensioen in 2002 als toponderzoeker bij Pfizer werkt hij als onafhankelijk consultant op gebied van farmacochemie, is hij wereldwijd een veelgevraagde spreker op congressen en is hij als wetenschappelijk adviseur verbonden aan de start-up Melior Discovery.

“Veel onderzoekers, zeker de jongere, denken dat de ontdekking van een geneesmiddel per definitie start met de ontdekking van een moleculair aangrijpingspunt voor een geneesmiddel”, stelt de Amerikaan. “Als iemand in een lezing vertelt dat dit dé strategie is om een nieuw geneesmiddel te vinden, steek ik altijd mijn hand op om toe te lichten dat er nog meer manieren zijn.”

In de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw ontwikkelde de Vlaamse farmapionier Paul Janssen – met meer dan tachtig medicijnen op zijn naam de meest succesvolle ontdekker van geneesmiddelen tot nu toe – zonder de huidige kennis over eiwitten en receptoren talrijke medicijnen. Zijn aanpak: stoffen met biologische activiteit selecteren en daarna chemisch optimaliseren via een hele batterij zelf ontwikkelde testjes met proefdieren, variërend van hoe hard je een rat na toediening van een potentiële pijnstiller aan zijn staart kan trekken tot het effect van kandidaat-geneesmiddelen tegen diaree op ratten die ricinusolie kregen toegediend. “De kennis over dit soort werk is op veel plaatsen verdwenen.”

Het idee achter die aanpak gaat echter opnieuw succesvol worden, voorspelt Lipinski. Zonder alle moderne technieken in de sloot te gooien overigens. Screen stoffen éérst in hele cellen en/of organismen om te kijken of er wel een zichtbaar effect optreedt, is zijn devies. Alleen zo vind je interacties met eiwitten en/of receptoren die biologisch écht relevant zijn. Hij ageert daarmee tegen de huidige reductionistische aanpak, oftewel in de vroege fase van medicijnontwikkeling stoffen met robots screenen op binding met geïsoleerde targets. Dat is niet effectief gebleken als je voor de mens goed werkende medicijnen wilt ontwikkelen, meent Lipinski. Het huidige enthousiasme voor kandidaat-geneesmiddelen die heel selectief aangrijpen op één target, is in zijn ogen ook misplaatst. “We zijn de complexiteit van cellulaire netwerken uit het oog verloren.”

Wat gaat er mis als je een geïsoleerd moleculair target als startpunt neemt bij het ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel?
“Je verliest dan snel het effect van een mogelijk medicinale stof op een hele cel of een heel dier uit het oog. Door te zoeken naar stoffen die heel selectieve aangrijpen op één target, houd je te weinig rekening met de robuustheid van cellulaire netwerken en alle back-upsystemen in het lichaam die de werking van een door een kandidaat-geneesmiddel geremd eiwit of receptor over kunnen nemen. In 85 tot 90 procent van alle gevallen heeft uitschakeling van een gen of een genproduct namelijk helemaal geen effect; gaat het om zogenoemde stille mutaties.”

De ontrafeling van het humane genoom heeft ons weinig vooruitgeholpen?
“Het DNA-reductionisme heeft het geneesmiddelenonderzoek 10 tot 15 jaar teruggeworpen in de tijd. Het idee dat je op basis van een gensequentie en het bijbehorende eiwit een medicijn kunt ontwikkelen, daar is niets van terechtgekomen. Een kandidaat-geneesmiddel juist op meerdere targets laten aangrijpen werkt vaak veel beter: met veel kleine effecten bereik je meer dan met één groot effect. Dat zie je bijvoorbeeld in de nieuwe generatie kinaseremmers als kankermedicijnen.”

Waarom hechten grote farmaceutische bedrijven steeds meer belang aan samenwerking met universitaire onderzoeksgroepen?
“Om te voorkomen dat werkzaamheid de grootste faalfactor blijft in klinische trials hebben bedrijven meer kennis nodig van de moleculaire biologie achter ziektemechanismen. En veel van zulke specialistische kennis is alleen op de universiteiten te vinden. Publiek-private samenwerkingen zie je daarom wereldwijd steeds meer opkomen.

5 Jaar geleden riepen bedrijven nog heel hard dat je als universitaire groep al bijna een medicijn in handen moest hebben om interessant te zijn voor hen. Nu is de farmaceutische industrie juist op zoek naar groepen die nog in een heel vroege fase zitten en zijn ze bereid om honderdduizenden euro’s te betalen om in contact te komen met onderzoekers die een interessant biologisch mechanisme hebben blootgelegd en dat kunnen beïnvloeden met een klein medicijnachtig molecuul. Door er vroeg bij te zijn, kunnen ook ervaren farmacochemici uit de industrie gaan meedenken over de keuze van de chemische stoffen voor vervolgonderzoek op de universiteiten. Dit soort samenwerking begint nu te ontstaan.”

Geldt dat ook voor Merck, dat onlangs Schering-Plough en daarmee Organon, overnam?
“Ja, bij een bedrijf als Merck is die omslag heel zichtbaar. Tot 5 jaar geleden spraken Merck-onderzoekers amper met academici. Nu heeft het bedrijf een website waar heel specifiek op staat wat voor kennis het wel en niet interessant vindt van academische partners, op het niveau van moleculaire aangrijpingspunten en de moleculaire biologie daarachter. Vroeger bleef dit soort informatie absoluut geheim.”

Universitaire onderzoekers keken weleens met een jaloerse blik naar mogelijkheden voor grootschalige targetscreens binnen de industrie. Onterecht?
“Met robots en grote stoffenbibliotheken op zoek gaan naar stoffen die goed binden op een enkel, geïsoleerd target blijft soms nuttig, maar gaat veel minder belangrijk worden in het hele geneesmiddelenonderzoek. Fenotypescreening, waarbij je kijkt of stoffen een zichtbaar effect hebben op hele cellen of hele dieren, komt langzaam terug.

Bij fenotypescreening is de technologie achter high-througputscreening en combinatoriële chemie overigens wel in te zetten, alleen op een andere manier. Niet alleen met cellen, maar ook met het wormpje C. elegans en met zebravissen kun je tegenwoordig met robots grootschalige screenings uitvoeren. Je combineert dan de efficiëntiewinst die de reductionistische aanpak heeft opgeleverd met de effectiviteit van de aanpak van Paul Janssen door biologische systemen in zijn geheel in ogenschouw te nemen.”

Pikt de farmaceutische industrie dit idee al op?
“Bedrijven als Sanofi-aventis en Lilly zijn de laatste 5 jaar al met fenotypescreening begonnen, evenals het bedrijf waar ik zelf adviseur ben. Bij Melior Discovery geven onderzoekers muizen bijvoorbeeld een vetrijk dieet en gaan op die manier stoffen selecteren die ervoor zorgen dat de muizen niet dik worden. Melior probeert zo nieuwe, nog onbekende toepassingen voor bestaande medicijnen te vinden. Zonder van tevoren een nieuw moleculair aangrijpingspunt voor die stoffen in hun hoofd te hebben. Pas als er een stof echt lijkt te werken in een muis, gaan ze de moleculaire biologie hierachter proberen te ontrafelen en dan komt alle moderne kennis en komen alle moderne technieken natuurlijk goed van pas.”

Kun je in een enkele cel ook dit soort fenotypische veranderingen zien?
“Ja, ook in een cel zijn zichtbare effecten. Met confocale microscopie kun je met fluorescente markers zien of er iets de celkern ingaat en in een celmembraan kun je bijvoorbeeld lipide-eilandjes zien bewegen. Als dat gebeurt, weet je dat een kandidaat-geneesmiddel niet alleen bindt aan een receptor, maar ook echt een verandering in de cel teweegbrengt.

Bij de tot voor kort veelgebruikte kankercellen wist je dan nog niet of in gezonde cellen hetzelfde effect zou optreden, wegens de vaak verstoorde signaaltransductieroutes in kankercellen. Met stamcellen hebben onderzoekers nu echter een realistisch model in handen.”

Je verwacht nog veel meer van stamcellen.
“Sinds kort is het mogelijk om een stamcel te maken van de huidcel van een patiënt, de zogenoemde induced pluripotent stem cells. Daar heb je maar vier eiwitten voor nodig. De ontstane stamcellen kun je vervolgens laten differentiëren tot het gewenste celtype. Zo kun je dus mogelijke hartmedicijnen testen op verschillende hartcellen met het genetische profiel van verschillende hartpatiënten. Dit gaat enorm opkomen. In de aanvragen voor onderzoeksbeurzen zie je dit idee steeds vaker langskomen.”

Je hekelt het gebrek aan chemische kennis bij universitaire onderzoeksgroepen die aan ziektemechanismen werken. Waarom?
“Ze doen vaak prachtig medisch biologisch werk met beroerde chemie. In het opkomende vakgebied chemical biology kun je met kleine medicijnachtige moleculen ingrijpen in cellulaire netwerken om meer inzicht in de biologie achter ziektemechanismen te krijgen. Maar in een tijdschrift als Nature Chemical Biology staat om het nummer een artikel met foutieve chemie. Een flink deel van de gebruikte stoffen had beter regelrecht de prullenbak in gekund. Slechts iets meer dan de helft van de gebruikte stoffen doen redelijk goed hun werk.

Gebruik je stoffen die niet specifiek genoeg zijn, dan haal je niet de goede informatie boven water. Ook houden medisch biologen vaak te weinig rekening met hoe de stoffen uiteen vallen. Daarvoor is het bijvoorbeeld handig om te weten hoe een stof gemaakt wordt, want dat geeft vaak aanwijzingen over hoe een stof afbreekt. Helaas is de bestaande software op het gebied van chemische annotatie erg prijzig en niet in het publieke domein toegankelijk, terwijl er wel allerlei moleculair biologische software voor bijvoorbeeld sequentiedata te vinden zijn op internet. Die zouden er voor chemische tools voor chemical biology ook moeten komen.”

Zouden medisch biologen sowieso meer met farmacochemici moeten samenwerken?
“Ja, absoluut. Het lastige is echter dat de medisch biologen vooral op de universiteit zitten en ervaren farmacochemici vooral bij bedrijven. En die praten nog weinig met elkaar. Voor een farmacochemicus is ervaring met patroonherkenning heel belangrijk en die krijg je pas als je een jaar of tien in de industrie meeloopt. Medisch biologen, die veel sneller expert zijn op een deelgebied, onderkennen dat nog te weinig.

Er zijn plekken waar het wel al goed gaat. Op de Leuvense en Londonse universiteit runnen academici een professionele medicijnontwikkelafdeling en daarvoor huren ze ook farmacochemici uit de industrie in. Goede projectmanagers zijn overigens ook essentieel en ook die zijn zeldzaam op de universiteit. Medicijnontwikkeling werkt niet als je oneindige discussie hebt met elkaar, maar alleen met goede deadlines en veel discipline.”




Chris Lipinski

  • 1965 bachelor chemie, San Francisco State College
  • 1968 gepromoveerd als organisch chemicus, University of California, Berkeley
  • 1968-1970 postdoctoral fellowship National Institutes of General Medical Sciences, California Institute of Technology
  • 1970-2002 hoofd van verschillende onderzoeksafdelingen binnen Pfizer en bedenker van de rule of five, vuistregels die voorspellen of een molecuul drug-like eigenschappen heeft
  • 2002-heden onafhankelijk consultant op gebied van farmacochemie en wetenschappelijk adviseur bij Melior Discovery

© Martine Segers