Op weg naar de virtuele cel

'Complexiteit van levende cel is te vangen in computermodel'

Geneesmiddelen testen op de computer in plaats van in proefdieren en genetische modificatie van micro-organismen net zo voorspelbaar maken als aanpassingen aan elektronische schakelingen. Computerreplica van levende cellen gaan dat misschien mogelijk maken.

door Martine Segers, gepubliceerd in De Ingenieur, 7 februari 2003

'Ik droom dat ieder mens over tachtig jaar een replica van zijn eigen lichaamscellen in de computer heeft zitten', vertelt de Amsterdamse celfysioloog, prof.dr. Hans Westerhoff. 'Een kankerpatiŽnt kan dan op zijn computerreplica uittesten welk medicijn voor hem de minste bijwerkingen oplevert.'

Westerhoffs droom klinkt nog erg futuristisch. Toch denkt hij echt dat het testen van de effectiviteit van een nieuw medicijn in de toekomst slechts een kwestie wordt van het schrijven van enkele computercodes. De medische biologie staat wat hem betreft aan het begin van dezelfde ontwikkeling die de luchtvaartindustrie de afgelopen veertig jaar doormaakte.

Begin jaren zestig had Boeing ook slechts heel simpele computerpogramma's tot zijn beschikking. Bij de ontwikkeling van een nieuw vliegtuig, begonnen ze met testen met allerlei kleine prototypes in een windtunnel. Nu ontwerpt een vliegtuigfabrikant nieuwe vliegtuigen bijna volledig op de computer. De komende decennia gaat de farmaceutische industrie geneesmiddelen ook voor een steeds groter deel op virtuele cellen testen in plaats van in proefdieren, verwacht de Amsterdammer.

Aan de andere kant van het land, in Wageningen droomt biotechnoloog dr. Marcel Hoefnagel van een levende basisbacterie die je met allerlei elementen kan aankleden. De mens moet levende cellen zo kunnen laten doen wat hij wil, bijvoorbeeld het afbreken van het giftige dioxine. 'Dat kan misschien pas over honderd jaar, maar het is wel het doel waar we nu aan werken.'

Zulke bacteriŽn wil Hoefnagel op de computer ontwerpen. 'Biotechnologen moeten de onderdelen van een cel als soort elektronicacomponenten gaan zien', meent Hoefnagel. Elektrotechneuten kunnen van tevoren uitrekenen hoe hun schakelingen werken, biotechnologen kunnen dat nu nog niet. Ze beslissen intuÔtief welk gen ze harder of zachter inschakelen.

Hoefnagel werkt zelf aan een virtuele melkzuurbacterie waarmee biotechnologen het effect van hun genetische modificaties beter kunnen voorspellen. 'Als we helemaal begrijpen hoe de cel werkt, hoeven mensen ook niet meer bang te zijn voor genetische modificatie. Mensen zijn tenslotte ook niet bang voor elektronica.'

Tv-programma

Maar dromen zijn bedrog. Of toch niet? Levende cellen moeten de laatste jaren steeds meer van hun geheimen prijs geven. Robots produceren een enorme brei aan experimentele gegevens over de handel en wandel van allerlei componenten van een levende cel.

Het genoom van meer dan zeventig organismen is inmiddels opgehelderd, met DNA-chips kunnen onderzoekers bepalen hoe hard die genen werken en ze proberen de functies van alle eiwitten die bij die genen horen op te sporen.

Begrip halen uit gigantische hoeveelheden data is nu de kunst, meent Westerhoff. Net zoals een kartonnen doos vol met weerstandjes, transistoren en andere componenten van een tv geen tv-programma kan aanbieden, zo is de essentie van het leven ook niet te begrijpen op basis van de individuele moleculen in een cel alleen.

De complexiteit van een levende cel gaat het menselijke brein ver te boven. In een cel coderen genen voor eiwitten. Die gaan vervolgens een interactie aan met andere eiwitten en soms ook met andere genen. Bovendien kunnen die eiwitten geactiveerd of gedeactiveerd worden door allerlei kleinere moleculen.

Alle macromoleculen in een cel zijn zo onderdeel van een of ander netwerk, compleet met verschillende feedbackmechanismen. Gaat er ergens iets mis, dan bestaan er vaak allerlei reparatiemechanismen en soms ook nog een soort back-upnetwerken. Al die netwerken grijpen op een duizelingwekkend complexe manier in elkaar.

Alcohol

'Sceptici zeggen dat we nog niet genoeg informatie hebben om alle reacties in een levende cel uit te rekenen', zegt Westerhoff. 'En daar hebben ze gelijk in. Dat kunnen we nu ook nog niet. We beginnen echter met een onderdeel, bijvoorbeeld met de in gist goed bestudeerde glycolyse, de reactieketen die glucose omzet in alcohol. Vervolgens zetten ik en al mijn collega's alles wat we doen op internet. Door al die netwerkjes te linken ontstaat er op internet een analoog van het leven.'

Westerhof en Hoefnagel, die onlangs samen een artikel over een stukje van een virtuele melkzuurbacterie publiceerden, benaderen de cel als een zak met chemische componenten. 'Eigenlijk levert het samenspel van macromoleculen een levende cel', stelt Westerhoff. Daarom probeert hij de chemische en fysische eigenschappen van die moleculen te achterhalen, zoals bindingsconstanten en stabiliteit. En dat alles doen ze in een reageerbuis waarin ze de chemische omstandigheden van een levende cel enigszins proberen na te bootsen.

Alle eigenschappen van alle macromoleculen in een cel bepalen is enorm veel werk, schat Westerhoff, meer dan het bepalen van de DNA-volgorde van het humane genoom. 'De eigenschappen in computercode omzetten is vervolgens niet zo moeilijk. In dertig jaar moet er wel een complete virtuele cel te maken zijn.'

Werkt je model dan ook echt? 'Het klopt ongetwijfeld hier en daar niet', reageert Westerhoff, 'maar juist als er dingen fout gaan, ga je nieuwe ontdekkingen doen. Dan zie je bijvoorbeeld dat een eiwit ook nog in een ander netwerk een rol speelt of twee verschillende functies heeft in hetzelfde netwerk.'

Zo wordt de glycolyse al tachtig jaar bestudeerd. 'Toen we al onze huidige kennis in een computermodel verwerkten, zag je echter dat die keten ontploft. De reacties in het begin lopen veel te hard waardoor er een tussenproduct ophoopt tot in het oneindige, iets wat in een levende cel niet kan. En zo ontdekten we dat er nog een eiwit betrokken was dat voor een feedbacksignaal zorgt', aldus Westerhoff

Het maken van een virtuele cel is dus geen korte weg naar glorie. 'Alleen al het maken van een model van een simpel, veel bestudeerd organisme is een grote inspanning', stelt Hoefnagel. 'Maar zodra je model een stuk van een cel goed beschrijft, levert dat net zulke blijvende kennis als de DNA-volgorde van een bepaald gen. Een model van een simpel organisme dient vervolgens als uitgangspunt om cellen van hogere organismen te modelleren.'

Duitse onderzoekers durven de simpele organismen zelfs over te slaan. De Duitse overheid investeert komende jaren 50 miljoen euro in de modellering van menselijke levercellen, weet Westerhoff. 'Ik vind zelf een levercel te moeilijk om mee te beginnen, maar het is natuurlijk wel relevanter. Bijna alle geneesmiddelen komen door de lever. Die probeert lichaamsvreemde stoffen onschadelijk te maken door ze bijvoorbeeld te oxideren. Met een virtuele levercel kun je vervolgens uitzoeken of er zo geen toxische stoffen ontstaan.'

Bakkersgist

'Uiteindelijk kunnen we een cel alleen begrijpen door hem in de computer te modelleren', denkt ook biotechnoloog dr.ir. Diana Visser, die begin dit jaar aan de TU Delft promoveerde. 'Op een gegeven moment kom je er niet meer door alleen te kijken naar statische verbanden.'

Tijdens haar promotieonderzoek modelleerde ze zelf stofwisselingsnetwerken in bakkersgist. Haar aanpak verschilt van die van Westerhoff en Hoefnagel. In plaats van gegevens te verzamelen in een reageerbuis, meet zij de werkelijke concentraties van allerlei stoffen in een gistcel.

Visser betwijfelt of je de condities in de cel in een reageerbuis goed genoeg na kan doen. 'Een cel is hartstikke ingewikkeld. We weten bijvoorbeeld helemaal nog niet of je er bijvoorbeeld wel goede diffusie hebt.'

De Delftenaren proberen meer over de netwerken in de cel te weten te komen via verstoringen, bijvoorbeeld door de gistcellen ineens een hele berg suiker te eten te geven. Daarna monitoren ze hoe snel de cel de suikers in allerlei andere stoffen omzet. Dat geeft informatie over de relatie van de verschillende stappen in het netwerk. Voor de biotechnologische industrie is het vervolgens vooral interessant om via de modellen de limiterende stappen in de vorming van het gewenste product te vinden, zodat biotechnologen deze gericht kunnen verbeteren.

De interactie met andere eiwitten en genen blijft in de Delftse modellen nog helemaal buiten beschouwing. 'Mijn experimenten vonden plaats op een tijdschaal van twee minuten. Hierdoor konden we veranderingen in het expressieniveau van genen bewust verwaarlozen.'

Hun metabolismemodellen combineren met modellen die beschrijven hoe eiwitten over langere tijdsperiodes de genexpressie beÔnvloeden, zeg maar hoe hard een gen staat aangeschakeld, lijkt de biotechnoloog nog erg ingewikkeld. 'Die processen vinden namelijk op hele verschillende tijdschalen plaats.'

Toevalligheden

'Als je denkt dat je iets nuttigs kan doen met een model van een levende cel dan onderschat je de complexiteit van zo'n cel', zegt prof.dr. Ronald Plasterk, directeur van het Nederlandse Instituut voor Ontwikkelingsbiologie en een van de critici van computerreplica van levende cellen. 'Voor buitenstaanders als chemici klinkt het logisch. Maar voor mij is het net alsof je een model wilt maken van de Tweede Wereldoorlog. Dat wordt nooit wat, want het geheel hangt van toevalligheden en details aan elkaar. Het leven is ook het product van geschiedenis, namelijk van de evolutie. En dus hangt het leven ook van details en toevalligheden aan elkaar. Dat zorgt ervoor dat de voorspellende waarde van een model bijna nul zal zijn.'

Hoefnagel was als bioloog zelf ook lange tijd sceptisch over computermodellen. 'Veel biologische modellen geven geen antwoord op je vragen. Schat je bijvoorbeeld drie van de vijf parameters op basis van je data, dan kan je bijna elk model kloppend krijgen. Maar wij pakken het anders aan. Wij bouwen ons model op uit gegevens van alle losse onderdelen van de cel en gaan niet in het wilde weg parameters schatten.'

Westerhoff: 'Critici zeggen dat een netwerk van een slordige 30.000 processen niet uit te rekenen is. Dat het te ingewikkeld is. Ik zie het zelf ook als een gok, maar dat was de opheldering van het humane genoom ook.'

© Martine Segers